Effect of butylphthalide combined with different doses of atorvastatin on hemodynamics in ischemic cerebrovascular disease patients treated with arterial intervention
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摘要:目的分析丁苯酞联合不同剂量阿托伐他汀对缺血性脑血管疾病（ICVD）病人动脉介入治疗后血流动力学及氧代谢、炎症和凝血因子等的影响。方法选取ICVD病人180例，按照随机数字表法分为高剂量组、低剂量组和对照组，各60例。均行动脉介入治疗后常规治疗，给予丁苯酞口服。高剂量组加用20 mg阿托伐他汀口服，每天1次；低剂量组加用10 mg阿托伐他汀口服，每天1次；对照组不加用阿托伐他汀。比较3组病人血流动力学、氧代谢、炎症因子和凝血因子指标，以及治疗9个月后ICVD复发情况。结果与术后次日比较，3组病人术后14 d的血流动力学、氧代谢、炎症因子和凝血因子指标均有不同程度改善（P < 0.05~P < 0.01），且高剂量组病人以上各项指标均优于低剂量组和对照组（P < 0.05~P < 0.01），低剂量组亦明显优于对照组（P < 0.01）。3组病人不良反应发生率差异无统计学意义（P>0.05）。术后随访9个月，高剂量组ICVD复发率均高于低剂量组和对照组（P < 0.05和P < 0.01），而低剂量组和对照组ICVD复发率差异无统计学意义（P>0.05）。结论丁苯酞联合阿托伐他汀对ICVD病人动脉介入后血流动力学及氧代谢、炎症和凝血因子等功能的改善具有积极意义，20 mg阿托伐他汀长期口服可在保证安全性的前提下获得更为理想的改善效果，进一步降低ICVD复发风险。Abstract:ObjectiveTo analyze the effects of butylphthalide combined with different doses of atorvastatin on the hemodynamics, oxygen metabolism, inflammation and coagulation factors in ischemic cerebrovascular disease(ICVD) patients treated with arterial intervention, and provide a reference basis for selecting atorvastatin dose.MethodsOne hundred and eighty patients with ICVD were randomly divided into the high-dose group, low-dose group and control group(60 cases each group).Three groups were treated with arterial intervention combined with butylphthalide capsule by oral, and the high-dose and low-dose groups were additionally treated with 20 mg and 10 mg atorvastatin by oral, once a day, respectively.The changes of hemodynamics, oxygen metabolism, inflammation and coagulation factors among three groups were compared, and the recurrence of ICVD among three groups were compared after 9 months of treatment.ResultsCompared with after 2 days of operation, the hemodynamics, oxygen metabolism, inflammation and coagulation factors in three groups were improved in varying degrees(P < 0.05 to P < 0.01), the above indictors in high-dose group were better than those in low-dose group and control group(P < 0.05 to P < 0.01), and which in low-dose group was better than that in control group after 14 days of operation(P < 0.01).There was no statistical significance in the incidence of adverse reactions among three groups(P>0.05).After 9 months of following up, the recurrence rate of ICVD in high-dose group was higher than that in low-dose group and control group(P < 0.05 and P < 0.01), and the difference in the recurrence rate of ICVD between low-dose group and control group was not statistically significant(P>0.05).ConclusionsThe combination of butylphthalide with atorvastatin has positive effects on the improvement of hemodynamics, oxygen metabolism, inflammation, coagulation factors of ICVD patients after arterial intervention.Long-term oral administration of 20 mg atorvastatin can achieve more ideal improvement effects on the premise of ensuring safety, and further reduce the risk of ICVD recurrence.
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妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)是指怀孕前糖代谢正常，在妊娠期出现糖代谢异常的糖尿病。随着人们生活水平提高及孕期血糖检测技术发展，GDM发病率与检出率呈明显上升趋势。GDM不仅容易造成孕妇肥胖、血压升高等并发症[1-2]，还会增加胎儿出生时低血糖风险[3-4]。新生儿持续反复的低血糖可导致永久性脑损伤及神经系统后遗症，增加成年后性格、智力及认知功能异常风险。因此，需加强对GDM母亲所娩新生儿低血糖风险的预测和相关机制研究，便于早期对存在高风险GDM孕妇采取有效措施，降低其所娩新生儿低血糖风险，提高分娩质量。但目前关于GDM母亲所娩新生儿低血糖风险的预测模型研究甚少，针对现状与不足，笔者认为非常有必要整合GDM母亲所娩新生儿低血糖的影响因素并构建风险预测模型，这对早期识别可能导致新生儿低血糖的高风险GDM孕妇和早期采取有效干预措施具有重要意义。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
回顾性选取2019年3月至2021年8月在我科规律产检并分娩的479例GDM母亲及其所娩新生儿作为研究对象。纳入标准: (1)符合GDM诊断标准，即口服75 g葡萄糖耐量试验，空腹和服糖后1 h、2 h血糖诊断界值分别为5.1 mmol/L、10.0 mmol/L、8.5 mmol/L，3项中任一项达到或超标，即诊断为GDM[5]；(2)单胎妊娠；(3)产检资料完整，无缺失项；(4)具有新生儿出生24 h内的足跟微量血糖检测。排除标准: (1)产妇分娩前存在心、肝、肾功能异常；(2)合并宫内感染；(3)新生儿高血糖、高胆红素血症、低体温；(4)产后未按医嘱规范喂养。按照GDM母亲所娩新生儿是否发生低血糖分为低血糖组(n=71)和正常组(n=408)。
1.2 研究方法
1.2.1 资料收集
收集产妇年龄、孕周、产前体质量指数(body mass index，BMI)、预估胎儿体质量、接受产前培训次数、分娩期血糖控制情况、合并症(妊高症、胎儿窘迫)、分娩方式等资料。其中产前BMI以GDM孕妇的体质量和身高计算，公式: BMI=体质量(kg)/身高(cm2)。分娩期血糖控制良好指空腹及餐前0.5 h的血糖3.3~5.3 mmol/L范围内、餐后2 h及夜间血糖4.4~6.7 mmol/L范围内[6]。采用宫高腹围法预估胎儿体质量=宫高×腹围+200 g，其中宫高为耻骨及其上缘至宫底的距离，腹围数据经脐部测量获取。
1.2.2 新生儿低血糖
于新生儿出生3 d内的抽足跟微量检测，参照《儿科学》第8版中“新生儿低血糖”诊断标准，即足月儿血糖 < 2.2 mmol/L判定为低血糖，早产儿血糖 < 1.1 mmol/L[7]判定为低血糖。
1.3 统计学方法
采用t检验、χ2检验和logistic回归分析。采用R3.4.3软件绘制列线图模型，通过rms程序包建立列线图预测模型及校准曲线，并进行Hosmer-Lemeshow拟合优度检验，绘制受试者工作特征(ROC)曲线分析评估列线图模型的区分度；采用计算机模拟重复采样法(Bootstrap)自1 000次抽样验证列线图模型的预测效能。
2. 结果
2.1 2组临床特征比较
新生儿低血糖组与正常组比较，产妇孕周短、产前BMI高、产前培训次数少、分娩期血糖控制情况良好率低、分娩方式为剖宫产率高，胎儿体质量低，差异均有统计学意义(P < 0.05~P < 0.01)；其余指标2组差异无统计学意义(P>0.05)(见表 1)。
表 1 2组临床特征比较(x±s)分组 n 年龄/岁 孕周/周 产前BMI/
(kg/m2)预估胎儿体质量/g 接受产前培训次数 分娩期血糖控制状态欠佳 妊娠期高血压 胎儿窘迫 分娩方式为剖宫产 低血糖组 71 29.43±4.78 37.62±3.09 28.93±2.15 3 014.87±529.56 5.18±1.47 28 14 8 41 正常组 408 28.65±4.39 39.16±2.67 27.52±1.83 3 256.19±517.24 5.72±1.63 83 56 31 136 t — 1.36 2.14 5.83 3.62 2.61 12.38* 1.74* 1.09* 15.47* P — >0.05 < 0.05 < 0.01 < 0.01 < 0.05 < 0.01 >0.05 >0.05 < 0.01 *示χ2值 2.2 多因素logistic回归分析
以GDM母亲所娩新生儿是否发生低血糖(0=否，1=是)为因变量，将表 1分析有统计学意义(P < 0.05)的特征作为自变量，对分类资料赋值[分娩期血糖控制状态(0=良好；1=欠佳)、分娩方式(0=顺产；1=剖宫产)]，计量资料(孕周、产前BMI、预估胎儿体质量、产前培训次数)以实际值录入。经多因素logistic回归分析，产妇产前BMI高、分娩期血糖控制状态欠佳、分娩方式为剖宫产为GDM母亲所娩新生儿低血糖的危险因素(P < 0.01)；产妇孕周长、预估胎儿体质量较重、产妇产前培训多为GDM母亲所娩新生儿低血糖的保护因素(P < 0.05~P < 0.01)(见表 2)。
表 2 多因素logistic分析结果变量 B SE Waldχ2 P OR(95%CI) 孕周/周 -0.718 0.245 8.59 < 0.05 0.488(0.274~0.892) 产前BMI/(kg/m2) 0.635 0.191 11.05 < 0.01 1.887(1.215~3.454) 预估胎儿体质量/g -0.751 0.228 10.85 < 0.01 0.472(0.171~0.895) 产前培训/次 -0.584 0.165 12.53 < 0.01 0.558(0.215~0.781) 分娩期血糖控制 0.948 0.249 14.50 < 0.01 2.581(1.762~5.283) 分娩方式 0.636 0.183 12.08 < 0.01 1.889(1.274~3.548) 2.3 风险预测列线图模型构建与验证
风险预测列线图模型依据表 2所筛选出6个因素进行构建，根据GDM母亲所娩新生儿低血糖列线图模型每个指标数值对应相应得分相加得到总分，将总分根据列线图转化为新生儿低血糖风险的预测概率(见图 1)。拟合优度偏差性检验模型预测值与实际值之间的偏差性无统计学意义(χ2=5.56，P>0.05)，表明预测模型不存在过拟合现象。ROC曲线分析结果显示，列线图模型预测GDM母亲所娩新生儿低血糖的ROC曲线下面积0.869(95%CI: 0.815~0.906)，说明列线图模型的区分度较好(见图 2)。采用Bootstrap法自1000次抽样验证列线图模型发现，偏差校准曲线的MAE为0.015，说明此列线图模型预测发生风险与实际发生风险有较好的一致性(见图 3)。
3. 讨论
新生儿出生时的脑组织还无法像成人一样能够充分利用生糖底物为脑代谢补充能量，使血糖成为新生儿脑组织代谢的唯一能量源，因此，一旦出生的新生儿处于低血糖状态，极可能造成脑细胞坏死，影响脑组织发育。国内研究[8]表明，新生儿低血糖是GDM产妇常见的不良妊娠结局。但大量研究[9-10]显示，即便GDM病人将血糖控制良好，仍有部分新生儿出生时发生低血糖。这提示新生儿出生时低血糖并非完全由产妇血糖异常所致，可能还与其他因素有关，如孕妇体质量、胎儿生长情况等。每个影响因素的机制不尽相同，且这些因素可能并存，互为因果，相互作用。因而早期区分和鉴别可能引起新生儿低血糖的高风险GDM孕妇，有利于早期采取措施来降低或避免低血糖给新生儿所造成的危害。
本研究统计479例GDM产妇其所娩新生儿血糖资料，发现71例新生儿出生时处在低血糖状态，发生率为14.82%(71/479)。在国内外报道的8%~30%范围内[11-12]。本研究结果显示，产前BMI、分娩期血糖控制状态、分娩方式为GDM母亲所娩新生儿低血糖的影响因素。究其原因: (1)体质量超标增长，可上调游离脂肪酸、氨基酸水平，通过胎盘刺激作用，使胰岛素β细胞分泌更多的胰岛素，导致胎儿血糖水平降低，造成出生时出现低血糖状态。与FERRARA等[13]报道产妇肥胖是新生儿低血糖的影响因素结果一致。(2)分娩期血糖控制不佳，含有高浓度葡萄糖的血液经胎盘进入胎儿体内，刺激胎儿胰岛β细胞增生，会使胎儿体内处高胰岛素状态，导致胎儿在出生时，瞬间脱离母体的高血糖环境，血糖供应中断，但新生儿体内的高胰岛素状态仍在持续，会导致胎儿出生时短期内不能及时补充葡萄糖，而体内高水平的胰岛素不断促进糖异生及代谢消耗，最终引发低血糖。(3)剖宫产手术因需麻醉处理，产妇在术前禁食。导致新生儿低血糖可能与术前常规禁食有关。谢峰等[14]研究报道，剖宫产术前禁食≥16 h，新生儿低血糖发生率明显增高。可能术前禁食时间过长，导致分娩前GDM产妇的血糖处于正常或较低水平，胎儿较早脱离高血糖环境，增加出生时低血糖风险。
本研究发现孕周、胎儿体质量为GDM母亲所娩新生儿低血糖的保护因素。孕周不仅与胎儿发育程度密切相关。肝糖原储备与胎龄大小呈正相关[15]，尤其孕周未达足月，胎儿发育欠充分，体内肝糖原贮备不足，出生后随肝糖原的快速减少，其依赖自身新陈代谢难保障体内血糖保持动态平衡，低血糖风险随之增加。有研究[16]表明，小于胎龄儿出生时的体质量较相同胎龄平均体质量低。胎儿体质量偏低，器官体积相对较小，代谢能力弱[17]，出生后无法维持血糖平稳状态。相反，胎儿体质量处于孕期正常范围和分娩时孕周达到足月，出生时的低血糖风险随之降低。针对孕期培训，产妇获益是多方面的。本研究发现产前培训为GDM母亲所娩新生儿低血糖的保护因素。这可能与产前培训内容有关，如培训内容涉及孕期注意事项、分娩知识宣教、孕妇社会心理等。经过产前培训，可让GDM孕妇了解孕期注意事项，如饮食、锻炼、体质量控制等，预防体质量过度增长；可让GDM孕妇了解高血糖对新生儿的影响，将血糖控制和维持在最佳水平；可让GDM孕妇了解孕期和分娩过程的心理紧张会引起血糖波动[18]，尽可能克服心理障碍，避免心理紧张。因此，产前培训对降低GDM母亲所分娩新生儿低血糖风险也有积极促进作用。
针对GDM母亲所分娩新生儿低血糖的影响因素较多，构建一个临床应用简便且自明性强的有效预测模型极为重要。列线图模型在预测双胎妊娠早产[19]、新生儿高胆红素血症[20]等方面均有较好效果。但尚缺乏对GDM母亲所分娩新生儿低血糖风险预测列线图模型的探索，本研究结合多因素回归分析结果构建带有刻度的列线图模型，经验证表明，模型不存在过拟合现象，模型预测的ACU面积>0.85，表明该模型区分能力较好；经Bootstrap法1 000次抽样对模型验证发现，校准曲线的MAE为0.015，表明此列线图模型预测GDM母亲所分娩新生儿低血糖发生风险与实际发生具有良好的一致性。带有刻度、不同长短线段组成的列线图模型显得简洁、直观，以赋分形式体现各项风险因子贡献率，对每位GDM母亲所分娩新生儿低血糖风险进行量化，更适合临床的个体化评估。
综上所述，孕周、产前BMI、胎儿体质量、产前培训、分娩期血糖控制情况、分娩方式与GDM母亲所分娩新生儿低血糖发生相关，以此构建风险预测的列线图模型，区分度良好。
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表 1 3组病人一般资料比较(ni=60;x±s)
分组 年龄/岁 病程/h 男 女 ICVD类型 合并症 既往史 急性脑梗死 短暂性脑缺血发作 高血压 糖尿病 饮酒史 吸烟史 高剂量组 68.15±7.39 16.23±4.17 34(56.67) 26(43.33) 42(70.00) 18(30.00) 31(51.67) 22(36.67) 21(35.00) 15(25.00) 低剂量组 68.26±7.51 16.15±4.32 37(61.67) 23(38.33) 39(65.00) 21(35.00) 30(50.00) 19(31.67) 19(31.67) 16(26.67) 对照组 68.11±7.42 16.18±4.20 35(58.33) 25(41.67) 41(68.33) 19(31.67) 32(53.33) 20(33.33) 20(33.33) 16(26.67) F 0.01 0.01 0.32* 0.35* 0.13* 0.35* 0.15* 0.06* P ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 MS组内 55.356 17.897 — — — — — — *示χ2值 
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表 2 3组病人左侧大脑中动脉血流动力学指标变化比较(ni=60；x±s)
分组 Vs/(v·m-1·s-1) Vd/(v·m-1·s-1) Vm/(v·m-1·s-1) RI 术后次日 术后14 d 术后次日 术后14 d 术后次日 术后14 d 术后次日 术后14 d 高剂量组 0.70±0.16 0.85±0.12## 0.30±0.05 0.49±0.06## 0.42±0.10 0.63±0.11## 0.73±0.09 0.59±0.08## 低剂量组 0.68±0.15 0.79±0.13**## 0.30±0.06 0.42±0.07**## 0.41±0.09 0.57±0.06**## 0.74±0.08 0.66±0.05**## 对照组 0.69±0.15 0.73±0.10**△△## 0.29±0.05 0.36±0.03**△△## 0.40±0.08 0.49±0.05**△△## 0.72±0.09 0.70±0.08**△△## F 0.25 15.69 0.70 81.06 0.73 48.79 0.80 36.47 P > 0.05 < 0.01 > 0.05 < 0.01 > 0.05 < 0.01 > 0.05 < 0.01 MS组内 0.024 0.014 0.003 0.003 0.008 0.006 0.008 0.005 q检验：与高剂量组比较**P < 0.01；与低剂量组比较△△P < 0.01。组内配对t检验：##P < 0.01
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表 3 3组病人脑氧代谢指标变化比较(ni=60；x±s)
分组 SjvO2/% Da-jvO2/(mL/L) ERO2/% CaO2/(mL/L) 术后次日 术后14 d 术后次日 术后14 d 术后次日 术后14 d 术后次日 术后14 d 高剂量组 52.61±3.08 63.95±4.31## 58.90±3.35 49.30±2.48## 34.26±3.19 14.99±1.62## 178.82±10.60 145.31±8.37## 低剂量组 52.49±3.32 59.40±3.71**## 58.71±3.26 52.50±3.08**## 34.35±3.08 20.24±2.37**## 178.40±10.25 152.59±8.18**## 对照组 52.65±3.17 55.18±3.35**△△# 58.81±3.34 55.27±2.81**△△## 34.29±3.11 25.63±2.62**△△## 178.83±10.14 165.68±9.37**△△## F 0.04 79.49 0.05 68.27 0.01 337.27 0.03 85.33 P > 0.05 < 0.01 > 0.05 < 0.01 > 0.05 < 0.01 > 0.05 < 0.01 MS组内 10.186 14.521 11.002 7.844 9.778 5.035 106.747 74.922 q检验：与高剂量组比较**P < 0.01；与低剂量组比较△△P < 0.01。组内配对t检验：#P < 0.05，##P < 0.01
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表 4 3组病人炎症因子变化比较(ni=60；x±s)
分组 hs-CRP/(mg/L) TNF-α/(pg/L) IL-8/(pg/mL) 术后次日 术后14 d 术后次日 术后14 d 术后次日 术后14 d 高剂量组 15.36±3.17 7.13±1.66## 118.35±31.36 60.69±18.34## 98.62±25.41 57.20±16.13## 低剂量组 15.42±3.30 9.15±2.06**## 119.02±31.45 71.95±13.88**## 98.15±25.03 65.42±18.47*## 对照组 15.40±3.25 11.23±3.15**△△## 119.15±30.34 83.18±15.69**△△## 98.37±24.96 78.24±20.63**△△## F 0.01 44.71 0.01 29.36 0.01 19.71 P > 0.05 < 0.01 > 0.05 < 0.01 > 0.05 < 0.01 MS组内 10.501 5.641 964.356 258.395 631.724 342.305 q检验：与高剂量组比较**P < 0.01；与低剂量组比较△△P < 0.01。组内配对t检验：##P < 0.01
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表 5 3组病人凝血因子变化比较(ni=60)
分组 PT/s FIB/(g/L) D-D/(μg/mL) TXB2/(pg/mL) PAI-1/(ng/mL) 术后次日 术后14 d 术后次日 术后14 d 术后次日 术后14 d 术后次日 术后14 d 术后次日 术后14 d 高剂量组 9.31±1.36 14.39±1.08## 4.42±1.08 3.15±0.66## 1.13±0.22 0.52±0.15## 135.88±18.26 63.69±5.42## 13.74±3.30 8.26±1.09## 低剂量组 9.30±1.55 12.79±1.13**## 4.41±1.06 3.52±0.54**## 1.14±0.25 0.63±0.14**## 135.72±18.41 74.08±6.09**## 13.89±3.10 9.39±1.15**## 对照组 9.29±1.48 11.26±1.31**△△## 4.43±1.05 3.71±0.36**△△## 1.13±0.21 0.81±0.10**△△## 138.91±18.35 82.16±7.85**△△## 13.79±3.25 11.39±2.04**△△## F 0.00 106.01 0.01 17.04 0.04 74.05 0.58 120.48 0.03 67.78 P > 0.05 < 0.01 > 0.05 < 0.01 > 0.05 < 0.01 > 0.05 < 0.01 > 0.05 < 0.01 MS组内 2.148 1.387 1.131 0.286 0.051 0.017 336.359 42.696 10.354 2.224 q检验：与高剂量组比较**P < 0.01；与中剂量组比较△△P < 0.01。组内配对t检验：##P < 0.01
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