Analysis on the status and influencing factors of repeated wheezing after bronchiolitis in infant
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摘要:目的调查婴幼儿毛细支气管炎后反复喘息发生情况，并探讨其相关影响因素。方法选择102例毛细支气管炎婴幼儿，随访1年了解患儿喘息发作情况。同时根据患儿是否发生喘息进行分组，比较2组患儿的一般资料、哮喘家族病史、宠物接触史、过敏疾病史、毛细支气管炎病情等。结果102例患儿中，共有3例失访。随访3、6、9、12个月，至少出现1次喘息发作的例数分别为16例(16.16%)、34例(34.34%)、39例(39.39%)、43例(43.43%)，其中，随访12个月内，发生1次喘息8例，发生2次喘息11例，≥3次喘息24例。经单因素分析，反复喘息组与非反复喘息组患儿在母乳喂养少于3个月、被动吸烟史、湿疹病史、反复下呼吸道感染史、家族过敏疾病史、重度毛细支气管炎、呼吸道合胞病毒感染、食物过敏史方面差异均有统计学意义(P < 0.05~P < 0.01)。经logistic多因素分析，重度毛细支气管炎、湿疹病史、家族过敏疾病史以及反复下呼吸道感染毛细支气管炎后反复喘息的危险因素均为毛细支气管炎后反复喘息的危险因素(P < 0.05)，而母乳喂养>3个月是毛细支气管炎后反复喘息的保护因素(P < 0.01)。结论重度毛细支气管炎、家族过敏疾病史、湿疹、反复下呼吸道感染是毛细支气管炎后反复喘息发作的高危因素，临床应针对性做好防治工作，以减少喘息发作。Abstract:ObjectiveTo investigate the occurrence of repeated wheezing after bronchiolitis in infants, and explore its related factors.MethodsThe asthmatic attack in 102 infants with bronchiolitis were analyzed during the following-up period.The infant patients were grouped according to the wheezing.The general information, family history of asthma, pet contact history, history of allergic disease and bronchiolitis were compared between two groups.ResultsAmong 102 children, 3 cases lost.During 3, 6, 9 and 12 months of following-up, at least one time wheeze occurred in 16 cases(16.16%), 34 cases(34.34%), 39 cases(39.39%) and 43 cases(43.43%), respectively, During 12 months of following-up one wheeze occurred in 8 cases, two wheezes occurred in 11 cases, and more than three wheezes occurred in 24 cases.The results of single factor analysis showed that the differences of the breast feeding less than 3 months, passive smoking history, eczema history, repeated lower respiratory tract infection history, family allergic disease history, severe bronchiolitis, respiratory syncytial virus infection and food allergy between repeated and non-repeated wheezing groups were statistically significant(P < 0.05 to P < 0.01).The results of logistic analysis showed that the severe bronchiolitis, eczema, family allergic disease and recurrent lower respiratory tract infection were the risk factors of repeated wheezing(P < 0.05), while breast-feeding for more than 3 months was the protective factor of repeated wheezing after bronchiolitis(P < 0.01).ConclusionsThe severe bronchiolitis, family history of allergic diseases, eczema and repeated lower respiratory tract infection are the high risk factors of repeated wheezing after bronchiolitis.Clinical prevention and treatment should be done to reduce the incidence of wheezing.
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Keywords:
- bronchiolitis /
- repeated wheezing /
- infant
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毛细支气管炎是以喘憋为主要临床症状的一种下呼吸道感染疾病，多发病于2岁以下的婴幼儿。在临床上，大多数毛细支气管炎患儿经治疗后均可治愈，但有少数患儿有可能因气道受损而造成气道高反应性、渐进性肺功能异常等，继而发展为反复喘息、哮喘等，严重影响患儿日后生长发育[1-2]。相关调查[3]数据也显示，毛细支气管炎患儿出现反复喘息的概率达到68%。而且当前临床研究中尚不能完全阐明毛细支气管炎的发生机制以及毛细支气管炎后反复喘息的原因，也无明确的临床指标可以预测婴幼儿发生毛细支气管炎后是否会出现反复喘息，故同样缺乏毛细支气管炎的有效防治措施[4]。本研究通过回顾性分析我院儿科102例毛细支气管炎婴幼儿发病后反复喘息发生现状，并探析其影响因素，以期在日后为毛细支气管炎患儿提供有效的防治建议，减少反复喘息发生。现作报道。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
回顾性分析2018年在我院儿科就诊的102例毛细支气管炎婴幼儿临床资料。纳入标准：(1)符合《毛细支气管炎诊断、治疗与预防专家共识(2014版)》[5]中毛细支气管炎的诊断及病情严重程度分级的相关标准；(2)月龄 < 24个月。排除标准：(1)年龄 > 2岁；(2)伴有支气管异物、支气管或肺部发育不良等其他有可能影响肺功能的疾病；(3)营养不良史、免疫功能缺陷等。
1.2 方法
1.2.1 资料收集
收集患儿的一般资料(性别、年龄、出生情况、出生体质量、喂养方式、被动吸烟史等)、既往疾病史(过敏性鼻炎、药物过敏史、湿疹、反复下呼吸道感染等)、过敏性疾病家族史(过敏性鼻炎、药物过敏史、湿疹、哮喘等)、宠物接触史、食物过敏史、毛细支气管炎病情(病情严重程度、病程、感染病原体种类)(见表 1)。
表 1 毛细支气管炎病情严重程度分级标准症状 0分 1分 2分 3分 一般情况 正常 — — 烦躁、嗜睡、喂养减少 呼吸频率 少于30次/分 31~45次/分 46~60次/分 > 60次/分 喘息 无 听诊器可听见呼气末的喘息 应用听诊器听见以呼气相为主的喘息 无需听诊器即可在吸气相、呼气相听见喘息 三凹征 无 肋间隙有凹陷 见气管有凹陷 伴有鼻翼煽动 病情严重程度分级标准[5]：各项症状评分之和 < 5分为轻度，5~ < 9分为中度，9~12分为重度 1.2.2 呼吸道感染病原体IgM抗体九联检测
收集患儿的肘静脉血2~3 mL，在8 h内以4 000 r/min速率离心处理5 min以分离提取血样本中血清。采用间接免疫荧光法检测9项(嗜肺军团菌、肺炎支原体、Q热立克次体、肺炎衣原体、腺病毒、呼吸道合胞病毒、甲型流感病毒、乙型流感病毒、副流感病毒)病原体的IgM抗体，具体操作方法：(1)按照1: 1(25 μL和25 μLPBS)的比例将血样品进行稀释，经过吸附剂处理、离心后分别取稀释后血清样品添加到载玻片的10个检测孔中，同时每次实验用试剂盒配套的阴性、阳性对照，做阴性、阳性对照片各一张，置于湿盒内并放在37 ℃恒温箱静置90 min；(2)用PBS缓冲液洗涤2次，蒸馏水洗涤1次；(3)晾干后加入适量荧光素结合物，置于湿盒内37 ℃恒温箱静置30 min，再次用PBS缓冲液洗涤2次，蒸馏水洗涤1次，晾干后加入适量封闭解质，然后用荧光显微镜在400倍放大率下观察结果，最后根据试剂盒说明书的标准判断阴阳性。
1.2.3 随访
随访1年，分别在就诊后3、6、9、12个月通过电话随访的方式了解患儿的健康情况，重点记录其喘息发作情况。同时，根据毛细支气管炎发病后12个月患儿是否出现反复喘息(喘息次数≥3次)[6]进行分组，分为反复喘息组与非反复喘息组，探讨其反复喘息的相关影响因素。
1.3 统计学方法
采用χ2检验和logistic回归分析。
2. 结果
2.1 随访结果
102例患儿中有3例因电话号码填错或停机而失访。随访3、6、9、12个月，99例患儿中至少出现1次喘息发作的例数分别为16例(16.16%)、34例(34.34%)、39例(39.39%)、43例(43.43%)，其中，随访12个月内，发生1次喘息8例(8.08%，8/99)，发生2次喘息11例(11.11%, 11/99)，≥3次喘息24例(24.24%, 24/99)。根据随访结果将102例患儿分为反复喘息组24例与非反复喘息组75例。
2.2 反复喘息组与非反复喘息组患儿相关因素比较
反复喘息组与非反复喘息组患儿在母乳喂养 > 3个月、被动吸烟史、湿疹病史、反复下呼吸道感染史、家族过敏疾病史、重度毛细支气管炎、呼吸道合胞病毒感染、食物过敏史方面，差异均有统计学意义(P < 0.05~P < 0.01)(见表 2)。
表 2 反复喘息组与非反复喘息组患儿相关因素比较[n; 百分率(%)]影响因素 n 反复喘息组(n=24) 非反复喘息组(n=75) χ2 P 年龄/月 ≤12 48 12(50.0) 36(48.0) 0.03 > 0.05 13~24 51 12(50.0) 39(52.0) 性别 男 3 8(33.33) 28(77.78) 0.13 < 0.05 女 6 16(66.67) 47(62.67) 是否早产 是 16 5(20.83) 11(14.67) 0.17* > 0.05 否 83 19(79.17) 64(85.33) 出生体质量 > 4 kg 是 24 9(37.50) 15(20.0) 3.03 > 0.05 否 75 15(62.50) 60(80.0) 剖宫产 是 25 6(25.0) 19(25.33) 0.001 > 0.05 否 74 18(75.0) 56(74.67) 母乳喂养 > 3个月 是 51 5(20.83) 46(61.33) 11.94 < 0.01 否 48 19(79.17) 29(38.67) 被动吸烟 是 40 14(58.33) 26(34.67) 4.23 < 0.05 否 59 10(41.67) 49(65.33) 湿疹病史 有 33 12(50.0) 21(28.0) 3.96 < 0.05 无 66 12(50.0) 54(72.0) 药物过敏史 有 12 5(20.83) 7(9.33) 2.05 > 0.05 无 87 19(79.17) 68(90.67) 反复下呼吸道感染史 有 22 9(37.50) 13(17.33) 4.28 < 0.05 无 77 15(62.50) 62(82.67) 过敏性鼻炎史 有 18 6(25.0) 12(16.0) 0.48* > 0.05 无 81 18(75.0) 63(84.0) 家族过敏疾病史 有 10 6(25.0) 4(5.33) 5.73* < 0.05 无 89 18(75.0) 71(94.67) 毛细支气管炎病情程度 轻中度 72 13(54.17) 59(78.67) 5.50 < 0.05 重度 27 11(45.83) 16(21.33) 病毒感染类型 呼吸道合胞病毒 13 7(29.17) 6(8.00) 5.41* < 0.05 其他病毒 86 17(70.83) 69(92.0) 宠物接触史 有 15 5(20.83) 10(13.33 0.32 > 0.05 无 84 19(79.17) 65(86.67) 食物过敏史 有 20 9(37.50) 11(14.67) 4.55* < 0.05 无 79 15(62.50) 64(85.33) *示校正χ2值 2.3 婴幼儿毛细支气管炎后反复喘息发生的logistic回归分析
以婴幼儿毛细支气管炎后反复喘息发生为因变量，以母乳喂养是否 > 3个月、有无被动吸烟、有无湿疹病史、有无反复下呼吸道感染史、有无家族过敏疾病史、毛细支管炎病情严重程度、病毒感染类型、有无食物过敏史为自变量，各自变量赋值如下：母乳喂养 > 3个月(是=1；否=2)，被动吸烟(是=1；否=2)，湿疹病史(是=1；否=2)，反复下呼吸道感染史(是=1；否=2)，家族过敏疾病史(是=1；否=2)，毛细支气管炎严重程度(是=1；否=2)，病毒感染类型(是=1；否=2)，经logistic回归分析，毛细支气管炎后反复喘息的危险因素有重度毛细支气管炎、有湿疹病史、有家族过敏疾病史以及有反复下呼吸道感染(P < 0.05)，而母乳喂养 > 3个月是毛细支气管炎后反复喘息的保护因素(P < 0.01)(见表 3)。
表 3 婴幼儿毛细支气管炎后反复喘息发生的多因素分析变量 B SE Waldχ2 P OR(95%CI) 母乳喂养 > 3个月 0.166 0.556 10.448 < 0.01 0.220(0.056~0.493) 被动吸烟 2.720 0.643 2.419 > 0.05 3.560(0.771~9.600) 湿疹病史 3.570 0.605 4.428 < 0.05 5.981(1.091~11.679) 反复下呼吸道感染史 2.638 0.480 4.087 < 0.05 2.356(1.030~6.758) 家族过敏疾病史 3.915 0.598 5.204 < 0.05 6.654(1.212~12.646) 毛细支气管炎严重程度 3.777 0.615 4.676 < 0.05 5.455(1.132~12.598) 病毒感染类型 2.115 0.604 1.536 > 0.05 2.333(0.647~6.911) 食物过敏史 2.571 0.482 3.832 > 0.05 4.121(0.999~6.620) 3. 讨论
毛细支气管炎为婴幼儿较常见的一种急性下呼吸道感染性疾病，由于其具有良好的自限性，故大部分患儿预后情况较好，但也有部分会发展为重症或继发哮喘，甚至是导致死亡[7]。相关调查[8]数据显示，在临床上约有20%婴儿出生后1岁内会因感染呼吸道病毒而至少出现1次喘息性疾病，大多数其后较少再次喘息发作，只有少数会因反复喘息会发展为哮喘，占比约为16%。另有研究[9]显示，婴幼儿患有毛细支气管炎后出现反复喘息的概率23%，且其中有31.8%可进展成哮喘，由此可见毛细支气管炎后并发哮喘的发生率远高于全国普查的哮喘患病率(2.03%)。本研究显示，99例毛细支气管炎婴幼儿发病后1年内出现≥3次喘息24例，占24.24%，与上述报道基本接近，故及早对毛细支气管炎婴幼儿进行反复喘息/哮喘防治至关重要。
当前大量流行病学研究[10-11]证实，毛细支气管炎后引起反复喘息的危险因素主要是遗传、环境因素，但临床、实验室检测中尚无明确的指标能够应用于婴幼儿毛细支管炎后反复喘息发生的预测，故探析毛细支气管炎后反复喘息的高危因素能够为临床早期防治提供参考依据。本研究经logistic多因素分析发现，毛细支气管炎后反复喘息的危险因素有重度毛细支气管炎、有湿疹病史、有家族过敏疾病史以及有反复下呼吸道感染。
重症毛细支气管炎患儿继发反复喘息的风险更高。在临床上，重症病例往往存有低氧血症、酸中毒等病理变化，而且重症感染的存在会引起机体免疫调节功能系统紊乱，神经调节功能异常等，再加之婴幼儿年龄较少，免疫系统发育未完善，可导致Th1/Th2比例失衡，故极易造成气道高反应性，进而诱发喘息反复发作[12]。此外，有学者[13]认为，重症毛细支气管炎在发生急性炎症后气道的修复、重塑会在一定程度影响肺功能的正常发育，极易引起反复喘息。
有湿疹病史是毛细支气管炎后反复喘息发生的高危因素之一。BOSE等[14]的研究显示，毛细支气管炎后反复喘息的发生风险在有特应性体质患儿中显著升高。WANG等[15]也指出，特异性体质与气道的高反应性具有密切相关性，同时也是毛细支气管炎后出现反复喘息的主要危险因素。这主要是因为特应性体质患儿体内极易产生IgE，其血清中IgE含量较正常人群要高，IgE可吸附于肥大细胞表面，极易与再次吸入的病毒抗原相作用，形成由过敏反应参与的慢性呼吸道炎症反应，进而导致反复喘息[16]。湿疹是特应性体质的一种表现，故对于存有湿疹病史的毛细支管炎患儿应及早予以临床干预，例如口服开瑞坦、顺尔宁等，以减少喘息反复发生。
有无家族过敏疾病史对毛细支管炎后反复喘息有显著的意义。患儿存有家族过敏史，特别是其母亲患有过敏性疾病的，可为胎儿引起更多的促过敏环境，且胎儿体内的Th2偏倚性反应显著升高，故其发生喘息性疾病的风险极大[17]。相关流行病学研究[18]显示，毛细支气管炎患儿有家族过敏性疾病史出现反复喘息的概率可高达65%，且该类人群反复喘息的概率较无家族过敏疾病史者高28倍。
有无反复下呼吸道感染对毛细支气管炎后反复喘息发作存有重要的意义。有反复下呼吸道感染病史患儿其机体免疫应答能力较健康人群显著降低，对病原体的免疫能力也较差，胆汁反复感染，故易引起反复喘息[19]。
此外，本研究还发现，母乳喂养 > 3个月是毛细支气管炎后反复喘息的保护因素。母乳中含有的IgA水平较多，长时间母乳喂养可让婴儿获得更高含量的IgA。而IgA有抗感染作用，可减轻因呼吸道炎症而造成的气道上皮细胞受损，进而减轻喘息性疾病发生风险[20]。除此之外，母乳中的IgE含量较少，故母乳喂养不会增加婴幼儿发生过敏性疾病的概率。
综上所述，婴幼儿毛细支气管炎后1年内反复喘息发生率较高，重症病例、有家族过敏疾病史、湿疹病史、反复下呼吸道感染病史是毛细支气管炎后反复喘息发作的相关危险因素，而母乳喂养是反复喘息发生的保护因素，故临床应对此类高危人群采取积极的防治措施，以减少喘息发作，改善患儿预后。但本研究尚具有一定的局限性，如样本量偏少、随访时间较短等，故有待增加样本量、延长随访时间以进一步深入研究验证结论。
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表 1 毛细支气管炎病情严重程度分级标准
症状 0分 1分 2分 3分 一般情况 正常 — — 烦躁、嗜睡、喂养减少 呼吸频率 少于30次/分 31~45次/分 46~60次/分 > 60次/分 喘息 无 听诊器可听见呼气末的喘息 应用听诊器听见以呼气相为主的喘息 无需听诊器即可在吸气相、呼气相听见喘息 三凹征 无 肋间隙有凹陷 见气管有凹陷 伴有鼻翼煽动 病情严重程度分级标准[5]：各项症状评分之和 < 5分为轻度，5~ < 9分为中度，9~12分为重度 
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表 2 反复喘息组与非反复喘息组患儿相关因素比较[n; 百分率(%)]
影响因素 n 反复喘息组(n=24) 非反复喘息组(n=75) χ2 P 年龄/月 ≤12 48 12(50.0) 36(48.0) 0.03 > 0.05 13~24 51 12(50.0) 39(52.0) 性别 男 3 8(33.33) 28(77.78) 0.13 < 0.05 女 6 16(66.67) 47(62.67) 是否早产 是 16 5(20.83) 11(14.67) 0.17* > 0.05 否 83 19(79.17) 64(85.33) 出生体质量 > 4 kg 是 24 9(37.50) 15(20.0) 3.03 > 0.05 否 75 15(62.50) 60(80.0) 剖宫产 是 25 6(25.0) 19(25.33) 0.001 > 0.05 否 74 18(75.0) 56(74.67) 母乳喂养 > 3个月 是 51 5(20.83) 46(61.33) 11.94 < 0.01 否 48 19(79.17) 29(38.67) 被动吸烟 是 40 14(58.33) 26(34.67) 4.23 < 0.05 否 59 10(41.67) 49(65.33) 湿疹病史 有 33 12(50.0) 21(28.0) 3.96 < 0.05 无 66 12(50.0) 54(72.0) 药物过敏史 有 12 5(20.83) 7(9.33) 2.05 > 0.05 无 87 19(79.17) 68(90.67) 反复下呼吸道感染史 有 22 9(37.50) 13(17.33) 4.28 < 0.05 无 77 15(62.50) 62(82.67) 过敏性鼻炎史 有 18 6(25.0) 12(16.0) 0.48* > 0.05 无 81 18(75.0) 63(84.0) 家族过敏疾病史 有 10 6(25.0) 4(5.33) 5.73* < 0.05 无 89 18(75.0) 71(94.67) 毛细支气管炎病情程度 轻中度 72 13(54.17) 59(78.67) 5.50 < 0.05 重度 27 11(45.83) 16(21.33) 病毒感染类型 呼吸道合胞病毒 13 7(29.17) 6(8.00) 5.41* < 0.05 其他病毒 86 17(70.83) 69(92.0) 宠物接触史 有 15 5(20.83) 10(13.33 0.32 > 0.05 无 84 19(79.17) 65(86.67) 食物过敏史 有 20 9(37.50) 11(14.67) 4.55* < 0.05 无 79 15(62.50) 64(85.33) *示校正χ2值
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表 3 婴幼儿毛细支气管炎后反复喘息发生的多因素分析
变量 B SE Waldχ2 P OR(95%CI) 母乳喂养 > 3个月 0.166 0.556 10.448 < 0.01 0.220(0.056~0.493) 被动吸烟 2.720 0.643 2.419 > 0.05 3.560(0.771~9.600) 湿疹病史 3.570 0.605 4.428 < 0.05 5.981(1.091~11.679) 反复下呼吸道感染史 2.638 0.480 4.087 < 0.05 2.356(1.030~6.758) 家族过敏疾病史 3.915 0.598 5.204 < 0.05 6.654(1.212~12.646) 毛细支气管炎严重程度 3.777 0.615 4.676 < 0.05 5.455(1.132~12.598) 病毒感染类型 2.115 0.604 1.536 > 0.05 2.333(0.647~6.911) 食物过敏史 2.571 0.482 3.832 > 0.05 4.121(0.999~6.620)
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