Study on the relationship between the dynamic changes of vascular endothelial growth factor and severity, prognosis of patients with acute cerebral infarction
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摘要:目的探讨急性脑梗死(ACI)病人血清血管内皮生长因子(VEGF)水平变化的临床意义。方法收集2019年3-11月首次发生脑梗死并且24 h内入院的病人46例。使用了双抗体夹心酶联免疫吸附法(ELISA)连续测量入组病人的1、3、7、14 d清晨空腹状态下血清VEGF水平指标，同时根据美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)的神经功能缺损程度评分结果将入院时病人分为轻、中、重度3组。并于发病14 d重新对病人进行评估，如果NIHSS评分较入院时下降≥4分或入院时评分 < 4分，重新评估后NIHSS评分未增加，则定义为预后好组，反之为预后差组。另外收集同阶段的年龄、性别匹配的15例经头颅CT或磁共振检查无异常的正常健康人作为对照组。结果与对照组比较，ACI组在发病1、3、7、14 d血清VEGF水平均明显升高(P < 0.01)。并且在ACI后7 d达到高峰。在ACI后14 d下降，但与对照组相比，差异仍有统计学意义(P < 0.01)。ACI组血清VEGF水平在不同时间点均随着病情严重程度增加而有上升趋势，并在发病7 d、14 d具有统计学意义(P < 0.05)。预后差组的ACI病人血清VEGF水平在各时点均表现出比预后好组高的趋势(P < 0.05)。进一步亚组分析，在相同卒中严重程度的情况下，预后差组的各时间点血清VEGF水平均有高于预后好组的趋势，但除轻度卒中组的1 d、3 d外(P < 0.05)，2组差异无统计学意义(P>0.05)。ACI病人发病3、7、14 d血清VEGF水平与入院时NIHSS评分呈正相关关系(P < 0.05)，NIHSS评分与发病1 d血清VEGF水平无明显相关性(P>0.05)。结论ACI发生后血清VEGF水平升高，且随ACI病程进展而呈波动性变化。血清VEGF水平与ACI病人的病情严重程度相关。血清VEGF水平与短期功能预后有一定的相关趋势。Abstract:ObjectiveTo investigate the clinical significance of the level change of serum vascular endothelial growth factor(VEGF) in patients with acute cerebral infarction(ACI).MethodsThe clinical data of 46 patients with the first cerebral infarction and hospitalized within 24 hours from March to November 2019 were collected.The double antibody sandwich enzyme-linked immunosorbent assay(ELISA) was used to continuously measure the fasting serum VEGF level after 1, 3, 7, and 14 days of admission.The patients at admission were divided into the mild, moderate and severe groups according to the neurological impairment score using the National Institutes of Health Stroke Scale(NIHSS).The patients were reevaluated after 14 days of onset.If the NIHSS score decreased by ≥4 points compared with that at admission or was less than 4 points at admission, and the NIHSS score did not increase after re-evaluation, the patients were defined as the group with good prognosis, and conversely as the group with poor prognosis.In addition, 15 normal healthy people with matched age and sex at the same stage measured by brain CT or MRI imaging were set as the control group.ResultsCompared with the control group, the serum VEGF level in ACI group significantly increased on day 1, 3, 7 and 14 of onset(P < 0.01), peaked after 7 days of ACI, and decreased after 14 days of ACI(P < 0.01).The serum VEGF level in ACI patients increased with the increasing of severity of disease at different time points.But except for 7th and 14th days after the onset, there was no statistical significance in the serum VEGF level among the mild, moderate and severe groups(P>0.05).The serum VEGF level of ACI patients in poor prognosis group showed a higher trend compared with the good prognosis group at all time points.And on the 3rd and 7th day after ACI, there were statistical differences between the two groups.The results of further subgroup analysis showed that under the same severity of stroke, the serum VEGF level in poor prognosis group had a higher trend compared with the good prognosis group at all time points.But except for 1 day 3 d day after the onset in mild stroke group(P < 0.01), the difference of the VEGF level between poor and good prognosis groups was not statistically significant(P>0.05).The serum VEGF levels in ACI patients on day 3, day 7 and day 14 of onset were positively correlated with the NIHSS score on admission(P < 0.05), and the correlation coefficients were 0.305, 0.346 and 0.355, respectively.There was no correlation between the NIHSS score and serum VEGF level on day 1 of the onset in ACI patients(P>0.05).ConclusionsThe serum VEGF level increases after the occurrence of ACI, and it fluctuates with the progression of ACI.The serum VEGF level is related to the severity of ACI.There is a correlation trend between serum VEGF level and short-term functional prognosis.
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Keywords:
- cerebral infarction /
- vascular endothelial growth factor /
- prognosis
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血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)家族因其对血管化的调节而闻名。在大脑中，VEGF是血管生成、神经保护和神经发生的重要调节因子, 但病理条件下，VEGF还介导着血脑屏障破坏和血管渗漏、神经炎症等而加重病情[1]。目前VEGF在脑梗死中的临床研究主要集中于内在的VEGF水平作为预测急性脑梗死(ACI)病情及预后的生物标志物。有研究[2]发现，脑梗死急性期血清VEGF水平的升高与3个月的功能改善成正比。然而，还有研究[3]发现，血清VEGF水平可能因脑梗死病因亚型不同而意义相反。因此，目前的数据很难确定VEGF水平变化在哪种情况下是有益的。本研究旨在研究ACI病人血清VEGF水平动态变化及血清VEGF水平与ACI病人病情严重程度和功能预后的相关性, 以期为预测ACI病人的病情及预后情况提供有力的血生化指标证据，对指导今后的治疗策略提供参考价值。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
收集2019年3-11月于连云港东方医院神经内科住院的首次发生脑梗死的病人46例。纳入标准：(1)症状出现后24 h内入院；(2)经头颅MRI或CT确诊, 符合《中国脑血管疾病分类2015》[4]ACI诊断标准。排除标准：(1)有短暂性脑缺血发作或脑梗死病史的病人；(2)出血性卒中、头部外伤，中枢神经系统感染；(3)发病前存在的肢体功能障碍或严重认知、语言功能障碍；(4)有严重的心脏、肾脏、肝脏或癌性疾病。根据美国国立卫生研究院卒中量表(NIH stroke scale, NIHSS)进行卒中神经功能评分，将入院时病人分为3组：轻度卒中组(1~4分)18例，中度卒中组(5~15分)18例，重度卒中组(16~42分)10例。于发病第14天重新评估NIHSS评分，并将NIHSS评分较入院时下降≥4分[5]或入院时评分＜4分[6]，重新评估后评分未增加，定义为预后良好，反之为预后不佳。另外收集年龄、性别匹配的接受常规体检的近期无感染、近期无头部外伤或严重疾病史的健康人15名作为对照组。本研究经我院伦理委员会批准，并且所有参与者均签署书面知情同意。
1.2 标本采集
取ACI病人发病1、3、7、14 d清晨空腹状态下外周静脉血样品3 mL，离心后提取血清放置于-70 ℃冰箱保存，待所有样本集齐后统一测定血清VEGF水平。对照组空腹采血一次，标本处理同上。首次取样时同时测定其他一般临床生化指标。
1.3 测量方法
采用双抗体夹心酶联免疫吸附法(ELISA)测定血清VEGF水平。人VEGF ELISA试剂盒购于碧云天生物技术研究所(中国)，实验严格按照试剂盒说明书操作。
1.4 统计学方法
采用方差分析、t检验和χ2检验。
2. 结果
2.1 轻、中、重度卒中3组的基线特征比较
3组病人临床特征包括年龄、性别、糖尿病、高血压、心脏病病史、吸烟、饮酒、体质量指数(BMI)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、同型半胱氨酸(HCY)、初始收缩压(SBP)和舒张压(DBP)、空腹血糖水平、血红蛋白(HbA1c)、血沉(ESR)等指标差异均无统计学意义(P>0.05)。但入院时SBP、LDL、TC、HCY水平有随着病情严重程度增加而升高的趋势，但差异无统计学意义(P>0.05)。3组血清白细胞(WBC)、ESR差异均有统计学意义(P < 0.05)(见表 1)。
表 1 基线特征比较(x±s)临床资料 轻度卒中组(n=18) 中度卒中组(n=18) 重度卒中组(n=10) F P MS组内 年龄/岁 69.44±12.31 69.56±11.72 66.3±13.80 0.26 >0.05 154.074 性别(男:女) 10:8 12:6 9:1 3.48△ >0.05 — 高血压病史 14(77.78) 13(72.22) 5(50.00) 2.44△ >0.05 — 糖尿病病史 2(11.11) 6(33.33) 2(20.00) 2.64△ >0.05 — 心脏病病史 7(38.89) 2(11.11) 3(30.00) 3.70△ >0.05 — 吸烟史 3(16.67) 7(38.89) 5(50.00) 3.78△ >0.05 — 饮酒史 3(16.67) 3(16.67) 4(40.00) 2.50△ >0.05 — BMI/(kg/m2) 26.11±3.21 24.67±3.20 26.28±2.37 1.34 >0.05 — SBP/(mmHg) 153.17±18.08 153.61±19.38 174.20±26.19 4.02 >0.05 421.850 DBP/(mmHg) 86.61±13.18 85.94±13.18 95.50±14.89 1.82 >0.05 183.759 HDL/(mmol/L) 1.10±0.25 1.23±0.29 1.16±0.28 1.02 >0.05 0.074 LDL/(mmol/L) 2.98±0.83 3.07±0.95 3.4±0.88 0.74 >0.05 0.791 TG/(mmol/L) 1.81±1.34 1.20±0.46 1.97±1.34 2.16 >0.05 1.169 TC/(mmol/L) 4.78±1.06 4.87±1.35 5.23±0.98 0.50 >0.05 1.366 HCY/(μmol/L) 19.01±14.08 19.73±11.40 20.44±6.93 0.05 >0.05 139.808 HbA1c/% 5.94±1.07 6.38±1.48 6.25±1.61 0.49 >0.05 1.861 WBC/(×109/L) 6.26±1.71 8.26±2.58 8.44±2.93 4.20 < 0.05 5.584 ESR/(mm/L) 15.39±21.83 15.79±19.22 11.54±9.40 0.18 < 0.05 352.942 △示χ2值 2.2 ACI组和对照组不同时间点血清VEGF水平比较
与对照组血清VEGF水平相比，ACI组在发病1、3、7、14 d血清VEGF水平均明显升高(P < 0.01)。另外ACI组VEGF在7d时达高峰，几乎是对照组的3倍(P < 0.01), 在14 d时下降，但与对照组相比差异有统计学意义(P < 0.01)(见表 2)。
表 2 ACI组和对照组不同时间点血清VEGF水平比较(x±s；OD)分组 n 卒中1 d 卒中3 d 卒中7 d 卒中14 d F P MS组内 对照组 15 0.05±0.02 0.05±0.02 0.05±0.02 0.05±0.02 0.00 >0.05 0.000 ACI组 46 0.12±0.06 0.14±0.07 0.16±0.08* 0.12±0.07# 3.41 < 0.05 0.005 t — 4.42 4.89 5.24 3.80 — — — P — < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 — — — q检验：与卒中1 d组比较*P < 0.01；与卒中7 d组比较#P < 0.05 2.3 卒中3组ACI病人血清VEGF水平比较
ACI组病人血清VEGF水平在不同时间点均随着病情严重程度增加而有升高趋势，但除了在发病14 d外(P < 0.05)，余时间点差异均无统计学意义(P>0.05)。不同严重程度ACI病人血清VEGF水平均在发病7 d达到最高(P < 0.01)，但差异无统计学意义(P>0.05)。中、重度组ACI病人血清VEGF水平在发病3 d时就已经明显高于发病1 d(P < 0.01)。重度组ACI病人血清VEGF水平在发病14 d时仍高于发病1 d(P < 0.05)(见表 3)。
表 3 3组ACI病人血清VEGF水平比较(x±s；OD)分组 n 卒中1 d 卒中3 d 卒中7 d 卒中14 d F P MS组内 轻度卒中组 18 0.11±0.05 0.11±0.05 0.13±0.07 0.09±0.04 1.67 >0.05 0.003 中度卒中组 18 0.13±0.07 0.14±0.07 0.16±0.06 0.12±0.05 1.32 >0.05 0.004 重度卒中组 10 0.14±0.07 0.17±0.08 0.21±0.10* 0.18±0.11*# 1.00 >0.05 0.008 F — 0.85 2.81 3.77 6.27 — — — P — >0.05 >0.05 < 0.05 < 0.01 — — — MS组内 — 0.004 0.004 0.006 0.004 — — — q检验：与轻度组比较*P < 0.05；与中度组比较#P < 0.05 2.4 ACI病人不同时点血清VEGF水平与入院时NIHSS评分的相关分析
ACI病人发病3、7、14 d血清VEGF水平与入院时NIHSS评分呈正相关关系(P < 0.05)，相关系数分别为0.305、0.346、0.355；发病1 d时的血清VEGF水平与入院时NIHSS评分无明显相关性(P>0.05)。
2.5 不同预后情况的ACI病人血清VEGF水平比较
预后差组ACI病人血清VEGF水平均有高于预后好组的趋势，但卒中1 d、卒中14 d, 组差异无统计学意义(P>0.05)(见表 4)。
表 4 不同预后情况的ACI病人血清VEGF水平比较(x±s；OD)分组 n 卒中1 d 卒中3 d 卒中7 d 卒中14 d 预后好 28 0.11±0.05 0.12±0.05 0.14±0.06 0.11±0.05 预后差 18 0.14±0.08 0.16±0.08 0.19±0.09 0.14±0.10 t — 1.57 2.09 2.27 1.35 P — >0.05 < 0.05 < 0.05 >0.05 2.6 相同卒中程度组不同预后的ACI病人血清VEGF水平比较
2.6.1 轻度卒中组不同预后病人血清VEGF水平比较
预后差组病人在发病1d、3d时血清VEGF水平明显高于预后好组(P < 0.01)，而在其他各时点2组之间差异无统计学意义(P>0.05)(见表 5)。
表 5 轻度卒中组不同预后病人血清VEGF水平比较(x±s；OD)分组 n 卒中1 d 卒中3 d 卒中7 d 卒中14 d 预后好 16 0.10 ±0.03 0.10±0.04 0.12±0.06 0.09±0.05 预后差 2 0.21 ±0.08 0.21±0.09 0.20±0.04 0.10± 0.09 t — 4.16 3.27 1.81 0.25 P — < 0.01 < 0.01 >0.05 >0.05 2.6.2 中度卒中组不同预后病人血清VEGF水平比较
预后好组与预后差组血清VEGF水平差异均无统计学意义(P>0.05)(见表 6)。
表 6 中度卒中组不同预后病人血清VEGF水平比较(x±s；OD)分组 n 卒中1 d 卒中3 d 卒中7 d 卒中14 d 预后好 7 0.14±0.06 0.14±0.06 0.16±0.06 0.14±0.06 预后差 11 0.12±0.08 0.14±0.07 0.16±0.07 0.11±0.05 t — 0.57 0.00 0.00 1.15 P — >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 2.6.3 重度卒中组不同预后病人血清VEGF水平比较
各时点预后差组血清VEGF水平均有较预后好组高的趋势，但2组之间差异无统计学意义(P>0.05)(见表 7)。
表 7 重度卒中组不同预后病人血清VEGF水平比较(x±s；OD)分组 n 卒中1 d 卒中3 d 卒中7 d 卒中14 d 预后好 5 0.11±0.05 0.14±0.04 0.17±0.04 0.13±0.04 预后差 5 0.16±0.08 0.19±0.10 0.24±0.12 0.23±0.14 t — 1.19 1.04 1.24 1.54 P — >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 3. 讨论
VEGF是血管新生的关键介质，可在低氧、炎症等因素诱导下表达[7]。本研究检测了ACI病人血清VEGF的动态变化，与年龄匹配的对照组相比，ACI发生后血清VEGF的表达显著增加，7 d时达到高峰，14 d时仍明显高于对照组。这一结果与和SLEVIN等[8]报道一致。
ACI后病情的预测、评估对病人和临床医生都很重要。既往的研究[9]已经表明高血压、高脂血症、2型糖尿病、吸烟、冠心病，以及生活方式因素，如肥胖、饮食、营养不良和缺乏运动等是脑卒中发生的危险因素。这些危险因素是否和脑卒中的损伤严重程度相关，很少有文献报道。本研究结果表明，这些危险因素和脑损伤的严重程度并没有显著的相关性，尽管入院时SBP、LDL、TC、HCY水平有随着病情严重程度增加而上升的趋势。BHASIN等[10]将VEGF纳入ACI临床预测模型研究中，证明了VEGF在预测ACI严重程度和预后中的准确性。本研究发现，在ACI发生后神经功能缺损严重程度方面，随着病情严重程度增加，血清VEGF水平有升高趋势，虽然没有统计学差异，但两者间存在正相关关系，提示一定条件下，VEGF可以作为评估ACI严重程度的指标。这一结果与SLEVIN等[8]研究一致，不同的是，他们将脑梗死体积大小作为评判梗死严重程度的指标，而我们的研究使用NIHSS评分作为ACI严重程度的指标。
赵刚等[3]也认为突然急性的严重脑缺血，VEGF水平升高可能仅仅反映缺血损伤的严重程度。但对于慢性动脉粥样硬化性血栓性梗死病人而言，VEGF可能在脑梗死发生前就已经开始上调，并发挥促进血管新生和保护神经的作用，预示着有良好的预后。XUE等[11]研究表明血清VEGF水平与内皮祖细胞的增加密切相关, 认为其是参与缺血脑组织的血管生成的有效证据，并且这一持续性高水平的表达, 可能更有利于血管内皮细胞增殖，为血管再生提供更长期的有益效果。
本研究结果显示预后差组的轻、重度卒中组病人各时间点血清VEGF水平相对于预后好组有升高趋势，提示急性期VEGF水平的增高不利于预后。除了上述解释外，我们认为急性期VEGF的快速增加，并没有发挥神经保护因子的作用，反而可能更侧重于增加血脑屏障的通透性，促进脑水肿，从而使得预后较差。尽管在中度卒中组没有观察到这一现象，我们认为这可能受到与组内样本量及样本组成的影响。而且重度ACI病人的外周血WBC计数最大，也有研究[8]表明外周WBC增多可能与VEGF的表达有关，不排除早期VEGF的表达促进了炎症反应，加重组织损伤。
由于本文样本量偏小，组间观测值差距较小，尽管研究具有统计学意义，但临床意义有待进一步研究。另外我们仅测定血清VEGF水平，尚不清楚血清VEGF水平是否反映了同时存在的脑细胞内或间质水平。其次，尽管NIHSS评分量表是评估缺血性脑梗死病人初始临床严重程度和预测预后的一个非常合适的工具，但对于短期(2周)功能预后评估可能不是理想的独立预测指标。
综上，ACI发生后血清VEGF立即升高，并且在较长一段时间内维持在较高水平。血清VEGF表达水平和ACI病程、病情严重程度以及短期功能预后相关。进一步研究VEGF的神经保护机制，外源性调控VEGF的表达将有助于降低ACI病人预后不良的风险。
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表 1 基线特征比较(x±s)
临床资料 轻度卒中组(n=18) 中度卒中组(n=18) 重度卒中组(n=10) F P MS组内 年龄/岁 69.44±12.31 69.56±11.72 66.3±13.80 0.26 >0.05 154.074 性别(男:女) 10:8 12:6 9:1 3.48△ >0.05 — 高血压病史 14(77.78) 13(72.22) 5(50.00) 2.44△ >0.05 — 糖尿病病史 2(11.11) 6(33.33) 2(20.00) 2.64△ >0.05 — 心脏病病史 7(38.89) 2(11.11) 3(30.00) 3.70△ >0.05 — 吸烟史 3(16.67) 7(38.89) 5(50.00) 3.78△ >0.05 — 饮酒史 3(16.67) 3(16.67) 4(40.00) 2.50△ >0.05 — BMI/(kg/m2) 26.11±3.21 24.67±3.20 26.28±2.37 1.34 >0.05 — SBP/(mmHg) 153.17±18.08 153.61±19.38 174.20±26.19 4.02 >0.05 421.850 DBP/(mmHg) 86.61±13.18 85.94±13.18 95.50±14.89 1.82 >0.05 183.759 HDL/(mmol/L) 1.10±0.25 1.23±0.29 1.16±0.28 1.02 >0.05 0.074 LDL/(mmol/L) 2.98±0.83 3.07±0.95 3.4±0.88 0.74 >0.05 0.791 TG/(mmol/L) 1.81±1.34 1.20±0.46 1.97±1.34 2.16 >0.05 1.169 TC/(mmol/L) 4.78±1.06 4.87±1.35 5.23±0.98 0.50 >0.05 1.366 HCY/(μmol/L) 19.01±14.08 19.73±11.40 20.44±6.93 0.05 >0.05 139.808 HbA1c/% 5.94±1.07 6.38±1.48 6.25±1.61 0.49 >0.05 1.861 WBC/(×109/L) 6.26±1.71 8.26±2.58 8.44±2.93 4.20 < 0.05 5.584 ESR/(mm/L) 15.39±21.83 15.79±19.22 11.54±9.40 0.18 < 0.05 352.942 △示χ2值 
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表 2 ACI组和对照组不同时间点血清VEGF水平比较(x±s；OD)
分组 n 卒中1 d 卒中3 d 卒中7 d 卒中14 d F P MS组内 对照组 15 0.05±0.02 0.05±0.02 0.05±0.02 0.05±0.02 0.00 >0.05 0.000 ACI组 46 0.12±0.06 0.14±0.07 0.16±0.08* 0.12±0.07# 3.41 < 0.05 0.005 t — 4.42 4.89 5.24 3.80 — — — P — < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 — — — q检验：与卒中1 d组比较*P < 0.01；与卒中7 d组比较#P < 0.05
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表 3 3组ACI病人血清VEGF水平比较(x±s；OD)
分组 n 卒中1 d 卒中3 d 卒中7 d 卒中14 d F P MS组内 轻度卒中组 18 0.11±0.05 0.11±0.05 0.13±0.07 0.09±0.04 1.67 >0.05 0.003 中度卒中组 18 0.13±0.07 0.14±0.07 0.16±0.06 0.12±0.05 1.32 >0.05 0.004 重度卒中组 10 0.14±0.07 0.17±0.08 0.21±0.10* 0.18±0.11*# 1.00 >0.05 0.008 F — 0.85 2.81 3.77 6.27 — — — P — >0.05 >0.05 < 0.05 < 0.01 — — — MS组内 — 0.004 0.004 0.006 0.004 — — — q检验：与轻度组比较*P < 0.05；与中度组比较#P < 0.05
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表 4 不同预后情况的ACI病人血清VEGF水平比较(x±s；OD)
分组 n 卒中1 d 卒中3 d 卒中7 d 卒中14 d 预后好 28 0.11±0.05 0.12±0.05 0.14±0.06 0.11±0.05 预后差 18 0.14±0.08 0.16±0.08 0.19±0.09 0.14±0.10 t — 1.57 2.09 2.27 1.35 P — >0.05 < 0.05 < 0.05 >0.05
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表 5 轻度卒中组不同预后病人血清VEGF水平比较(x±s；OD)
分组 n 卒中1 d 卒中3 d 卒中7 d 卒中14 d 预后好 16 0.10 ±0.03 0.10±0.04 0.12±0.06 0.09±0.05 预后差 2 0.21 ±0.08 0.21±0.09 0.20±0.04 0.10± 0.09 t — 4.16 3.27 1.81 0.25 P — < 0.01 < 0.01 >0.05 >0.05
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表 6 中度卒中组不同预后病人血清VEGF水平比较(x±s；OD)
分组 n 卒中1 d 卒中3 d 卒中7 d 卒中14 d 预后好 7 0.14±0.06 0.14±0.06 0.16±0.06 0.14±0.06 预后差 11 0.12±0.08 0.14±0.07 0.16±0.07 0.11±0.05 t — 0.57 0.00 0.00 1.15 P — >0.05 >0.05 >0.05 >0.05
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表 7 重度卒中组不同预后病人血清VEGF水平比较(x±s；OD)
分组 n 卒中1 d 卒中3 d 卒中7 d 卒中14 d 预后好 5 0.11±0.05 0.14±0.04 0.17±0.04 0.13±0.04 预后差 5 0.16±0.08 0.19±0.10 0.24±0.12 0.23±0.14 t — 1.19 1.04 1.24 1.54 P — >0.05 >0.05 >0.05 >0.05
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