Effect of acetylcysteine adjuvant therapy on pulmonary artery pressure, right ventricular ejection fraction and serum levels of CRP and SOD in elderly patients with COPD at stable stage
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摘要:目的观察乙酰半胱氨酸对老年慢性阻塞性肺疾病（COPD）稳定期病人肺动脉压力（PASP）、右心室射血分数（RVEF）和血清C反应蛋白（CRP）、过氧化物歧化酶（SOD）水平的影响，探讨其临床应用价值。方法选择老年COPD稳定期病人共66例为研究对象。将病人随机分为对照组和观察组，每组33例。对照组病人给予常规治疗，观察组在常规治疗基础上加用乙酰半胱氨酸片口服，疗程2个月。分别于治疗前及治疗后1个月、2个月，运用心脏彩超测定2组病人的PASP、RVEF的变化，并检测其血清CRP、SOD水平的变化。结果治疗后2组的PASP、CRP均较治疗前下降，但仅治疗2个月后PASP、CRP的下降观察组较对照组差异有统计学意义（P < 0.05和P < 0.01）。治疗后2组的SOD均较治疗前上升，且SOD的上升观察组较对照组差异有统计学意义（P < 0.05和P < 0.01）。治疗后RVEF的上升在2组内及组间差异均无统计学意义（P>0.05）。结论联合使用乙酰半胱氨酸治疗老年COPD稳定期病人有利于肺动脉压力的控制，且可能通过抑制炎症反应、改善抗氧化能力而实现，对于此类病人具有临床应用价值。Abstract:ObjectiveTo observe the effects of acetylcysteine adjuvant therapy on pulmonary artery pressure(PASP), right ventricular ejection fractions(RVEF) and serum levels of C-reactive protein(CRP) and superoxide dismutase(SOD) in elderly patients with chronic obstructive pulmonary disease(COPD) at stable stage, and investigate its clinical application value.MethodsSixty-six elderly patients with stable COPD were divided randomly into the control group and observation group(33 cases in each group).The control group was treated with conventional therapy, and observation group was treated with conventional therapy combined with oral acetylcysteine for 2 months.The levels of PASP and RVEF were detected using echocardiography, and the serum levels of CRP and SOD were measured in two groups before and after 1 and 2 months of treatment.ResultsAfetr treatment, the levels of PASP and CRP in two groups decreased compared with before treatment, and the differences of the decreasing degree of levels of PASP and CRP between two groups after 2 months of treatment were statistically significant(P < 0.05 and P < 0.01).Afetr treatment, the levels of SOD in two groups increased compared with before treatment, and the difference of the increasing degree of level of SOD between two groups was statistically significant(P < 0.05 and P < 0.01).The differences of the increasing degree of RVEF between and within two groups were not statistically significant(P>0.05).ConclusionsThe combined use of acetylcysteine in the treatment of elderly patients with COPD at stable stage is beneficial to the control of pulmonary artery pressure by inhibiting inflammatory response and improving antioxidant capacity, which has clinical application value.
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慢性阻塞性肺疾病(COPD)是全球范围内的公共卫生挑战，是目前全球第四大死亡原因[1]。COPD呈进行性发展趋势，慢性缺氧逐渐促使肺动脉压力升高[2]，直至并发肺源性心脏病，导致心力衰竭，致残率及病死率极高，预后极差[3]。COPD引起肺心病发病的重要环节是肺动脉高压的形成，抑制肺动脉高压是防治COPD向肺心病发展的关键。目前COPD合并肺动脉高压的发病机制尚未完全阐明，涉及慢性炎症、内皮功能障碍、氧化应激、原位血栓形成等一系列机制，其中氧化应激在其病理生理过程中的重要作用越来越得到关注[4-6]。N-乙酰半胱氨酸(NAC)是一种巯基化合物，其巯基具有还原性及抗氧化性，是同时具有祛痰和抗氧化双重作用的药物[7]，在临床已使用多年。本研究通过口服乙酰半胱氨酸辅助治疗老年COPD稳定期病人，观察其对肺动脉压力(PASP)、右心室射血分数(RVEF)和血清C反应蛋白(CRP)、过氧化物歧化酶(SOD)水平的影响, 探讨其临床应用价值。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选择我院老年科2017年9月至2018年12月就诊的COPD稳定期病人为研究对象，均符合《慢性阻塞性肺疾病全球创议(2017版)》[8]，在纳入研究前3个月未使用过维生素C、维生素E、还原性谷胱甘肽等影响氧化应激水平的药物，并排除合并其他如支气管扩张症、肺结核、支气管哮喘、肺癌等呼吸系统疾病、心血管系统疾病、恶性肿瘤、全身免疫系统疾病或感染、严重内分泌疾病或严重肝肾功能障碍病人，研究过程中，出现COPD急性加重或合并感染，予以出组。本组共66例病人，随机分为对照组和观察组，各33例。其中对照组男16例，女17例，年龄(84.73±7.03)岁；观察组男17例，女16例，年龄(87.06±4.18)岁。2组病人一般资料具有可比性。本研究通过本院伦理委员会批准。
1.2 方法
所有病人均参照《慢性阻塞性肺疾病诊疗指南(2016版)》的常规治疗进行基础治疗。观察组病人在基础治疗的基础上，予以口服NAC，每次600mg，每天2次，总疗程2个月[9]。
1.3 参数测定
运用飞利浦心悦IE33心脏彩超，由工作十年以上高年资超声科医生根据三尖瓣返流压差(PASP)估算肺动脉压力，运用Simpson双平面法测量并计算RVEF评价右心室收缩功能[10]。采集病人清晨空腹静脉血5mL，标本离心后取上清液，根据试剂盒说明，运用RocheCobas8000型全自动生化分析仪，采用颗粒增强免疫透射比浊法检测血标本中CRP含量，采用比色法测定血标本中SOD的水平。CRP试剂盒由德国DiaSys公司提供，SOD试剂盒由福建福缘生物科技有限公司提供。2组病人均分别于治疗前及治疗后1个月、2个月接受心脏彩超及血液相关指标的检测，并记录数据。
1.4 统计学方法
采用t检验、方差分析和q检验。
2. 结果
2.1 2组病人治疗前后CRP、SOD的变化
结果显示，随着治疗时间的延长，2组病人CRP均有下降趋势，观察组病人治疗后1个月和2个月CRP水平均显著低于治疗前水平(P < 0.01)，而对照组不同时间CRP水平差异无统计学意义(P>0.05)。2组间比较，仅在治疗2个月后发现CRP的下降2组间差异有统计学意义(P < 0.01)。随着治疗时间的延长，2组病人SOD水平均有上升趋势，观察组病人治疗2个月后SOD水平显著高于治疗前及治疗1个月后水平(P < 0.01)，而对照组不同时间SOD水平差异无统计学意义(P>0.05)。2组之间比较，治疗1个月、2个月后SOD的上升2组间差异有统计学意义(P < 0.05和P < 0.01)(见表 1)。
表 1 2组病人治疗前后CRP与SOD的变化(ni=33)分组 治疗前 治疗后1个月 治疗后2个月 F P MS组内 CRP/(mg/L) 观察组 5.45±2.38 3.90±1.86** 3.10±1.71** 11.73 < 0.01 4.016 对照组 5.10±1.95 4.75±1.71 4.59±1.62 0.72 >0.05 3.117 t 0.65 1.93 3.63 — — — P >0.05 >0.05 < 0.01 — — — SOD/(U/mL) 观察组 120.33±22.21 126.64±15.53 136.06±18.00**# 5.86 < 0.01 352.822 对照组 115.03±17.23 118.15±14.49 120.12±13.62 0.94 >0.05 230.779 t 1.08 2.30 4.06 — — — P >0.05 < 0.05 < 0.01 — — — q检验：与治疗前比较*P < 0.05，**P < 0.01；与治疗后1个月比较#P < 0.05 2.2 2组病人治疗前后PASP、RVEF的变化
随着治疗时间的延长，2组病人PASP均有下降趋势，观察组病人治疗1个月和2个月后PASP水平显著低于治疗前水平(P < 0.05和P < 0.01)，而对照组不同时间PASP水平差异无统计学意义(P>0.05)。2组之间比较，仅在治疗2个月后发现PASP的下降2组间差异有统计学意义(P < 0.05)。随着治疗时间的延长，2组病人RVEF均有上升趋势，但治疗后RVEF的上升在组内及组间比较差异均无统计学意义(P>0.05)(见表 2)。
表 2 2组病人治疗前后PASP与RVEF的变化(ni=33)分组 治疗前 治疗后1个月 治疗后2个月 F P MS组内 PASP/mmHg 观察组 43.27±11.21 37.73±9.98* 33.61±8.08** 8.01 < 0.01 96.850 对照组 39.76±11.87 39.09±11.07 38.30±10.67 0.14 >0.05 125.764 t 1.24 0.52 2.01 — — — P >0.05 >0.05 < 0.05 — — — RVEF/% 观察组 61.33±2.61 61.76±2.68 62.21±2.68 0.91 >0.05 7.059 对照组 60.67±2.39 60.82±2.40 61.21±2.41 0.45 >0.05 5.760 t 1.07 1.50 1.59 — — — P >0.05 >0.05 >0.05 — — — q检验：与治疗前比较*P < 0.05，**P < 0.01 3. 讨论
COPD是一类以不完全可逆的气流受限为主要特征的慢性呼吸系统疾病，COPD病人病情的进展和长期慢性气道炎症密切相关[11]，气道炎症产生的黏液直接影响了肺泡气体交换，逐渐形成慢性缺氧状态，导致肺血管收缩、肺循环压力增高，同时COPD合并肺动脉高压的病人体内氧化/抗氧化系统严重失衡[6, 12]，导致肺血管内皮细胞损伤，破坏呼吸系统的防御屏障，而肺血管内皮细胞损伤是引起肺动脉高压、肺心病等一系列病理变化的始动因素，直接促进病情的进展[13-14]。
CRP是炎症和感染等症状的一个临床标志物，在COPD稳定期体内也存在一种原因尚未完全明确的低水平的炎症性反应，称之为系统性炎症，这种系统性炎症可以被以CRP为代表的炎症标志物在体循环中明确地反映出来，作为COPD早期炎症指标[15-16]。还有学者[17]发现在COPD所致的肺动脉高压病人中，肺动脉压压力和CRP有较强的相关性，CRP可作为肺动脉高压的独立预测因子。
近十年来，多项重要的RCT研究提高了人们对COPD祛痰/抗氧化治疗的认识，拓展了COPD治疗的新思路。NAC是经典的化痰药物之一，近年来研究和实践发现NAC不仅可以增强呼吸道纤毛运动系统的反射、促进气道废物的加速排出，发挥化痰祛痰的作用，还可以通过阻断核因子NF-κB、抑制肿瘤坏死因子、白细胞介素-8等炎症因子，增加抗氧化物谷胱甘肽浓度，达到抗炎、抗氧化损伤的作用[18]。在COPD稳定期病人中使用NAC已写入2015年祛痰/抗氧化药治疗COPD中国专家共识[19]。
本研究结果也发现，加用NAC组和常规治疗组，随着治疗时间的延长，病人的CRP逐渐下降，SOD逐渐上升，加用NAC组病人的CRP水平的下降在治疗2个月后较常规治疗组有显著性差异，而加用NAC组病人的SOD水平的上升在治疗1个月、2个月均较常规治疗组有显著性差异。推测在COPD稳定期病人中，使用NAC对于过氧化损伤的纠正能更早的体现出来，使病人获益，利于炎症的控制。
COPD呈进行性发展趋势，慢性缺氧逐渐促使肺动脉压力升高，直至并发肺源性心脏病，导致心力衰竭。肺动脉高压的形成是COPD进展为肺源性心脏病的重要环节。既往有学者[20]在动物试验中发现NAC对由野百合碱诱导的大鼠肺动脉高压有一定的缓解作用。本研究也观察到，加用NAC组和常规治疗组，随着治疗时间的延长，PASP呈下降趋势，但只有在联合治疗2个月后观察组PASP的下降较对照组差异有统计学意义，这与CRP的下降在联合治疗2个月后有显著性差异同步，提示COPD稳定期的病人能从坚持常规治疗中获益，同时体内氧化系统过度活跃状态的纠正是一个漫长的过程，服用抗氧化药物、通过抗氧化途径使得肺动脉压力有所改善需要长时间服药，同时加用NAC组肺动脉压力的下降，可能通过NAC抑制炎症反应、改善抗氧化能力而实现。
肺源性心脏病以右心损害为主，随着右心室后负荷增加、右心室肥大、逐渐演变为右心衰竭、直至全心衰竭。既往有研究观察到，在多种可能引起心功能衰竭的疾病中，RVEF高低与其预后密切相关。有证据表明，对于中度心力衰竭病人，RVEF是影响其生存率和心血管事件发生率的独立因素，RVEF越高，病人心血管事件的病死率越低，在纽约心功能(NYHA)分级Ⅱ级病人中尤其明显；而在NYHA Ⅲ~Ⅳ级的慢性心力衰竭病人中，情况也相当类似[21-22]。因此本研究还观察了2组病人治疗前后RVEF的变化，随着治疗时间的延长，2组病人的RVEF均较治疗前有一定程度的上升，但这种变化无论在组内还是组间比较差异均无统计学意义。分析原因，一方面，纳入研究的病人均处于COPD稳定期；另一方面，仅在常规治疗组基础上加用NAC治疗2个月，对于右心室收缩功能的改善，作用有限，这也提示，延缓COPD进展为心力衰竭的重要方法是尽可能维持药物治疗、保持病情的稳定，避免急性加重、并发感染的发生。
总之，老年COPD稳定期病人联合使用NAC一段时间后，炎症指标显著下降、抗氧化能力明显改善，有利于肺动脉压力的控制，从而维持COPD病人病情的稳定，对于此类病人具有临床应用价值，为延缓COPD的进展提供了治疗新思路，且在研究过程中，病人未出现服药相关的不良反应，用药安全，依从性好，可以临床推广。
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表 1 2组病人治疗前后CRP与SOD的变化(ni=33)
分组 治疗前 治疗后1个月 治疗后2个月 F P MS组内 CRP/(mg/L) 观察组 5.45±2.38 3.90±1.86** 3.10±1.71** 11.73 < 0.01 4.016 对照组 5.10±1.95 4.75±1.71 4.59±1.62 0.72 >0.05 3.117 t 0.65 1.93 3.63 — — — P >0.05 >0.05 < 0.01 — — — SOD/(U/mL) 观察组 120.33±22.21 126.64±15.53 136.06±18.00**# 5.86 < 0.01 352.822 对照组 115.03±17.23 118.15±14.49 120.12±13.62 0.94 >0.05 230.779 t 1.08 2.30 4.06 — — — P >0.05 < 0.05 < 0.01 — — — q检验：与治疗前比较*P < 0.05，**P < 0.01；与治疗后1个月比较#P < 0.05 
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表 2 2组病人治疗前后PASP与RVEF的变化(ni=33)
分组 治疗前 治疗后1个月 治疗后2个月 F P MS组内 PASP/mmHg 观察组 43.27±11.21 37.73±9.98* 33.61±8.08** 8.01 < 0.01 96.850 对照组 39.76±11.87 39.09±11.07 38.30±10.67 0.14 >0.05 125.764 t 1.24 0.52 2.01 — — — P >0.05 >0.05 < 0.05 — — — RVEF/% 观察组 61.33±2.61 61.76±2.68 62.21±2.68 0.91 >0.05 7.059 对照组 60.67±2.39 60.82±2.40 61.21±2.41 0.45 >0.05 5.760 t 1.07 1.50 1.59 — — — P >0.05 >0.05 >0.05 — — — q检验：与治疗前比较*P < 0.05，**P < 0.01
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