Effect of the nimodipine combined with thymopentin in the treatment of HIBD, after intracerebral hemorrhage and its effects on serum levels of TLR4 and RBP4
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摘要:目的探讨尼莫地平联合胸腺五肽治疗脑出血后缺血性脑损伤效果及其对病人血清Toll样受体4(TLR4)、视黄醇结合蛋白4(RBP4)水平的影响。方法选取脑出血后缺血性脑损伤病人78例，随机分为观察组和对照组，各39例。对照组给予尼莫地平，观察组给予尼莫地平联合胸腺五肽进行治疗。比较2组病人治疗前和治疗后第15天的脑水肿体积、颅内压、美国国立卫生研究院卒中量表评分、Barthel指数和脑血流动力学指标及血清TLR4、RBP4水平。结果治疗后，2组病人脑水肿体积、美国国立卫生研究院卒中量表评分、Barthel指数、颅内压水平和血清TLR4、RBP4水平均较治疗前明显改善(P < 0.05~P < 0.01)，且观察组病人以上指标均优于对照组(P < 0.05~P < 0.01)。治疗后，观察组病人血流动力学指标亦较治疗前明显改善(P < 0.01)，对照组病人治疗前后血流动力学指标差异无统计学意义(P>0.05)。结论尼莫地平联合胸腺五肽对于脑出血后缺血性脑损伤病人具有较好治疗效果，并降低病人血清TLR4、RBP4水平，值得临床应用。Abstract:ObjectiveTo observe the effects of the nimodipine combined with thymopentin in the treatment of hypoxic-ischemic brain damage(HIBD)after intracerebral hemorrhage, and its effect on serum levels of Toll-like receptor 4(TLR4)and retinol binding protein 4(RBP4).MethodsSeventy-eight patients with HIBD after intra cerebral hemorrhage were randomly divided into the observation group and control group(39 cases in each group).The control group was treated with nimodipine, and the observation group was treated with nimodipine combined with thymopentin.The cerebral edema volume, intracranial pressure, national institutes of health stroke scale(NIHSS) score, Barthel index and cerebral hemodynamic index, and serum levels of TLR4 and RBP4 bewteen two groups were compared before and after 15 days of treatment.ResultsCompared with before treatment, the cerebral edema volume, NIHSS score, Barthel index, intracranial pressure, and serum levels of TLR4 and RBP4 in two groups were significantly improved after treatment(P < 0.05 to P < 0.01), and the above indexes in observation group were better than that in control group(P < 0.05 to P < 0.01).After treatment, the hemodynamic indexes in observation group were significantly improved compared with those before treatment(P < 0.01), and the difference of the hemodynamic indexes in control group were not statistically significant between before and after treatment(P>0.05).ConclusionsThe nimodipine combined with thymopentin in the treatment of HIBD after intracerebral hemorrhage has good therapeutic effects, and can reduce the serum levels of TLR4 and RBP4, which is worthy of promotion.
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脑出血是指人体脑内血管中发生的自动型出血现象[1-2]。引起脑出血的常见因素主要有高血压、动脉硬化等。脑出血起病急，发展快，死亡率及致残率较高。临床研究[3-4]表明，脑出血病人的脑血流量广泛降低，病人将会出现持续缺血性脑损伤。尼莫地平是目前临床常用的治疗脑出血后缺血性脑损伤的药物。胸腺五肽由精氨酸、赖氨酸等五种氨基酸组成，具有调节人体的免疫系统作用，可帮助病人提高免疫功能，有助于降低感染发生率，提高重症脑损伤病人的疗效[5-6]。因此，我们探讨尼莫地平联合胸腺五肽治疗脑出血后缺血性脑损伤病人疗效，并观察其对病人血清Toll样受体4(TLR4)、视黄醇结合蛋白4(RBP4)水平的影响。现作报道。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2017年1月至2019年1月我院收治的脑出血后缺血性脑损伤病人78例。纳入标准：(1)均符合脑出血后缺血性脑损伤诊断标准[7]，经CT检查确诊；(2)病人及家属知情同意。排除标准：(1)因脑疝引起病人出现深度昏迷；(2)重要脏器如心、肺、肝等功能障碍；(3)精神疾病病人；(4)未按照规定服用药物，难以判断疗效病人。随机分为观察组和对照组，各39例。观察组男21例，女18例；年龄47~72岁；受伤原因：交通事故26例，坠跌11例，其他原因2例。对照组男22例，女17例；年龄46~75岁；受伤原因：交通事故28例，坠跌9例，其他原因2例。2组病人一般资料具有可比性。
1.2 方法
对照组病人给予尼莫地平注射液，将10 mg尼莫地平注射液配合250 mL 0.9%氯化钠溶液混合后静脉注射，速率保持为2 mL/min，每天1次，共用药14 d。观察组在对照组基础上联合使用胸腺五肽(商品名：诺和力，丹麦诺和诺德公司)进行治疗，将1 mL胸腺五肽与100 mL 0.9%氯化钠溶液进行混合后，进行肌内注射，每天1次，疗程10 d。
1.3 观察指标
(1) 疗效：比较2组病人治疗前和治疗后第15天的脑水肿体积和颅内压水平，通过美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评价神经功能缺损情况，通过Barthel指数(BI)评价病人生活依赖情况。(2)脑血流动力学水平：于治疗前和治疗后第15天对2组病人脑血流动力学进行检测，包括收缩峰血流速度(Vs)、平均血流速度(Vm)和血管搏动指数(PI)。(3)血清TLR4和RBP4水平：治疗前和治疗后第15天，2组病人分别抽取3 mL外周静脉血，高速离心分离血清，置于-20 ℃冰箱保存，ELISA法检测TLR4和RBP4水平，实验试剂盒由北京晶美生物工程有限公司提供。
1.4 统计学方法
采用t(或t′)检验和χ2检验。
2. 结果
2.1 2组病人脑水肿体积、NIHSS评分、BI指数和颅内压水平比较
2组病人治疗前脑水肿体积、颅内压、NIHSS评分和BI指数差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后2组病人脑水肿体积、颅内压和NIHSS评分均较治疗前明显降低(P < 0.01)，BI指数均较治疗前升高(P < 0.05和P < 0.01)，且观察组病人治疗后的脑水肿体积、NIHSS评分及颅内压均明显低于对照组(P < 0.05~P < 0.01)，BI评分明显高于对照组(P < 0.01)(见表 1)。
表 1 2组病人脑水肿体积、NIHSS评分、BI指数和颅内压水平比较(x±s)分组 n 脑水肿体积/mL NIHSS评分/分 BI指数 颅内压/mmHg 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 对照组 39 11.43±2.74 7.23±3.56** 22.44±4.54 16.65±4.95** 38.21±10.42 44.64±8.45** 6.23±2.34 5.01±1.84* 观察组 39 11.23±2.59 5.75±2.49** 21.54±3.98 13.43±4.87** 38.54±9.63 52.65±9.12** 6.28±2.23 2.08±0.87** t — 0.33 2.13# 0.93 2.90 0.15 4.02 0.10 8.99# P — >0.05 < 0.05 >0.05 < 0.01 >0.05 < 0.01 >0.05 < 0.01 #示t′值；组内配对t检验：*P < 0.05，**P < 0.01 2.2 2组病人治疗前后血流动力学指标比较
2组病人治疗前相关指标差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后观察组病人Vs、Vm均较治疗前明显升高(P < 0.01)，PI指数较治疗前明显降低(P < 0.01)，且观察组病人Vs、Vm均明显高于对照组治疗后(P < 0.01)，PI指数明显低于对照组治疗后(P < 0.01)(见表 2)。
表 2 2组病人治疗前后血流动力学指标比较(x±s)分组 n Vs/(cm/s) Vm/(cm/s) PI指数 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 对照组 39 77.54±2.74 79.61±8.72 45.12±8.23 46.65±9.35 0.78±0.22 0.72±0.18 观察组 39 77.43±11.53 90.21±9.65** 44.41±8.20 57.23±10.23** 0.72±0.19 0.49±0.13** t — 0.06# 5.09 0.38 4.77 1.29 6.47# P — >0.05 < 0.01 >0.05 < 0.01 >0.05 < 0.01 #示t′值；组内配对t检验：**P < 0.01 2.3 2组病人治疗前后血清TLR4和RBP4水平比较
2组病人治疗前血清TLR4和RBP4水平差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组病人血清TLR4和RBP4水平均较治疗前明显降低，且观察组治疗后均明显低于对照组(见表 3)。
表 3 2组病人治疗前后血清TLR4和RBP4水平比较(x±s；ng/mL)分组 n TLR4 RBP4 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 对照组 39 9.83±1.68 4.21±0.89** 45.32±3.43 39.59±2.82** 观察组 39 9.42±1.21 2.53±0.49** 46.63±3.14 32.58±2.48** t — 1.24# 10.33# 1.76 11.66 P — >0.05 < 0.01 >0.05 < 0.01 #示t′值；组内配对t检验：**P < 0.01 3. 讨论
持续缺血性脑损伤是由于心脏骤停后的缺血、缺氧，造成脑部出现损伤，脑组织的代谢发生异常，其他器官发生代谢及功能紊乱[8-9]。部分病人心脏骤停后经过心肺复苏可以获得良好的自主循环恢复，然而机体可能同时发生复杂的病理、生理过程，因此仍有部分病人会出现死亡。而在病人复苏后期，出现死亡的重要影响因素为缺血缺氧性损伤，或部分病人可能出现永久性认知功能障碍。
尼莫地平是一种常见的钙通道阻滞剂，常用于治疗高血压、缺血性脑血管病等疾病，也是神经内科的常用药物之一[10-11]。尼莫地平通过特异性与人体细胞黏膜上的受体互相结合，增强细胞内钙的排出以及外钙的内流，从而降低神经细胞的坏死率，达到治疗缺血性脑损伤的目的。胸腺五肽可有效调节缺血缺氧性损伤病人的免疫系统，提高免疫功能，缓解急性脑梗死后免疫抑制综合征，降低并发感染发生率，提高疗效[12-13]。研究[14]发现，胸腺五肽可以明显抑制脑部梗死区过度的炎症反应，显著降低炎症因子水平，缓解炎症性脑损伤，减小脑梗死面积。
RBP4是一种全新的脂肪细胞因子，在机体的炎症反应、动脉粥样硬化中发挥重要作用。目前，RBP4已被证明是心脑血管疾病的独立危险因素。研究发现，老年急性脑梗死病人的血清RBP4水平明显升高，与病人的病情严重程度呈明显的正相关关系，可作为判断病人病情的重要参考指标。TLR4信号通路对于脑缺血再灌注损伤具有重要作用[15]。本研究结果显示，2组病人治疗后，脑水肿体积、NIHSS评分、BI指数、颅内压水平和血清TLR4、RBP4水平均较治疗前明显改善，且观察组病人以上指标均优于对照组，同时，观察组病人血流动力学指标亦较治疗前明显改善。
综上，尼莫地平联合胸腺五肽对于缺血性脑损伤具有更优治疗效果，可明显改善病人的免疫功能及神经功能，值得临床应用与参考。
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表 1 2组病人脑水肿体积、NIHSS评分、BI指数和颅内压水平比较(x±s)
分组 n 脑水肿体积/mL NIHSS评分/分 BI指数 颅内压/mmHg 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 对照组 39 11.43±2.74 7.23±3.56** 22.44±4.54 16.65±4.95** 38.21±10.42 44.64±8.45** 6.23±2.34 5.01±1.84* 观察组 39 11.23±2.59 5.75±2.49** 21.54±3.98 13.43±4.87** 38.54±9.63 52.65±9.12** 6.28±2.23 2.08±0.87** t — 0.33 2.13# 0.93 2.90 0.15 4.02 0.10 8.99# P — >0.05 < 0.05 >0.05 < 0.01 >0.05 < 0.01 >0.05 < 0.01 #示t′值；组内配对t检验：*P < 0.05，**P < 0.01 
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表 2 2组病人治疗前后血流动力学指标比较(x±s)
分组 n Vs/(cm/s) Vm/(cm/s) PI指数 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 对照组 39 77.54±2.74 79.61±8.72 45.12±8.23 46.65±9.35 0.78±0.22 0.72±0.18 观察组 39 77.43±11.53 90.21±9.65** 44.41±8.20 57.23±10.23** 0.72±0.19 0.49±0.13** t — 0.06# 5.09 0.38 4.77 1.29 6.47# P — >0.05 < 0.01 >0.05 < 0.01 >0.05 < 0.01 #示t′值；组内配对t检验：**P < 0.01
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表 3 2组病人治疗前后血清TLR4和RBP4水平比较(x±s；ng/mL)
分组 n TLR4 RBP4 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 对照组 39 9.83±1.68 4.21±0.89** 45.32±3.43 39.59±2.82** 观察组 39 9.42±1.21 2.53±0.49** 46.63±3.14 32.58±2.48** t — 1.24# 10.33# 1.76 11.66 P — >0.05 < 0.01 >0.05 < 0.01 #示t′值；组内配对t检验：**P < 0.01
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