Study on the correlation between serum level of cystatin C and severity of white matter lesions
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摘要:目的探讨脑白质病变（white matter lesions，WMLs）严重程度与血清胱抑素C（cystatin C，CysC）水平的相关性。方法选择123例经MRI检查确诊的WMLs病人，按照Fazekas量表评估分为轻、中、重度组，收集各组病人血清CysC水平等临床相关资料；采用logistic回归分析WMLs的危险因素，分析各组间CysC水平与WMLs严重程度的相关性。结果重度组病人CysC水平较轻、中度组明显升高（P < 0.01）；多因素logistic回归分析结果显示，年龄大、高血压、血清CysC水平高均为WMLs的独立危险因素（P < 0.05~P < 0.01）。Spearman等级相关分析表明，血清CysC水平升高与WMLs的严重程度呈正相关（r=0.410，P < 0.05）。结论血清CysC水平与WMLs的严重程度密切相关。Abstract:ObjectiveTo explore the correlation between serum cystatin C(CysC) level and severity of white matter lesions(WMLs).MethodsOne hundred and twenty-three WMLs patients confirmed by MRI were divided into the mild, moderate and severe groups according to the Fazekas scale, and the serum levels of CysC and other clinical indicators in all cases were collected.The risk factors of WMLs were analyzed using logistic regression analysis, and the correlation between CysC level and WMLs severity were analyzed among three groups.ResultsThe level of CysC in severe group was significantly higher than that in mild and moderate groups(P < 0.01).The results of multivariate logistic regression analysis showed that the older age, hypertension and high serum CysC level were all independent risk factors of WMLs(P < 0.05 to P < 0.01).The results of Spearman correlation analysis revealed that the CysC level was positively correlated with the severity of WMLs(r=0.410, P < 0.05).ConclusionsThe serum level of CysC is closely related to the severity of WMLs.
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Keywords:
- white matter lesions /
- cystatin C /
- Fazekas scale
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脑白质病变(white matter lesions, WMLs)又称脑白质疏松，影像学检查可发现脑室旁或深部白质斑点状或斑片状改变[1]。研究[2-3]表明WMLs可导致认知和情感障碍，此外还会增加老年人跌倒的风险，明显增加溶栓出血的风险，预后较差，最终影响病人的生活质量。WMLs最常见的病因是小动脉硬化，与年龄、高血压等密切相关，但到目前为止还未发现WMLs的可靠生物标志物。相关研究[4]表明肾功能不全是心脑血管疾病的独立危险因素，与WMLs密切相关。胱抑素C(cystatin C, CysC)作为一种内源性肾小球滤过率指标，越来越受到重视，在预测心脑血管事件方面优于肌酐，可能是WMLs的重要标志物，但目前关于CysC水平与WMLs严重程度的相关性研究甚少[5]，本研究旨在探讨WMLs严重程度与CysC水平的相关性，以期寻找WMLs的生物标志物，从而为WMLs的识别及治疗提供相关依据。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
回顾性分析2019年9月至2020年3月在我科住院治疗的123例WMLs病人，男65例，女58例，年龄(66.3±12.1)岁。根据Fazekas量表[6]分为轻度组(28例)、中度组(41例)及重度组(54例)。病例纳入标准：脑室旁或深部白质斑点状或斑片状的病灶，在头颅MRI呈T1等或偏低信号，T2和FLAIR高信号。排除标准[7]：(1)免疫脱髓鞘、中毒、感染、代谢性、遗传性疾病等原因导致的非血管源性WMLs。(2)严重的认知障碍、意识障碍、老年性精神病、严重外伤性脑损伤、急性脑梗死、慢性硬膜下血肿；(3)严重感染、严重肝肾功能不全、恶性肿瘤、血液病、痛风发作及自身免疫性疾病。本研究经过我院伦理委员会批准，所有受试者签署知情同意书。
1.2 方法
收集入组病人CysC水平、性别、年龄、糖尿病史、高血压病史等临床资料。入组病人均进行头颅MRI检查，由2名经过培训的影像科医生根据Fazekas量表[6]进行评分，脑室旁白质病变评分如下：(1)0分为无病变；(2) 1分为帽状或铅笔状的薄病变；(3) 2分为病变成光滑的晕状；(4) 3分为脑室周围病变不规则，延伸至深部白质；深部白质病变评分如下：(1) 0分为无病变；(2) 1分为点状病变；(3) 2分为病变开始融合；(4) 3分为大面积的病变融合；将脑室旁和深部白质病变分数相加计算总分，总分1~2分为轻度组，3~4分为中度组，5~6分为重度组。
1.3 统计学方法
采用方差分析和q检验、χ2检验、多因素logistic回归分析和Spearman等级相关分析。
2. 结果
2.1 各组病人一般资料的比较
3组病人的性别、糖尿病、高脂血症、吸烟和饮酒的比例差异均无统计学意义(P>0.05)；WMLs病变程度越高，病人年龄越大(P < 0.01)；重度组血清CysC水平高于轻、中度组(P < 0.01)，轻、中度组血清CysC水平差异无统计学意义(P>0.05)(见表 1)。
表 1 3组病人一般资料的比较[n；百分率(%)]分组 n 年龄(x±s)/岁 男 糖尿病 高血压 高脂血症 吸烟 饮酒 胱抑素C(x±s)/(mg/L) 轻度组 28 56.21±9.80 11(39.29) 3(10.71) 7(25.00) 6(21.42) 8(28.57) 9(32.14) 0.65±0.22 中度组 41 63.61±11.05** 25(60.98) 8(19.51) 20(48.78) 7(17.07) 20(48.78) 21(51.22) 0.76±0.26 重度组 54 73.53±8.91**△△ 29(53.70) 12(22.22) 29(53.70) 20(37.04) 21(38.89) 18(33.33) 0.94±0.30**△△ F — 30.66 3.17# 1.63# 6.39# 5.27# 2.87# 3.86# 11.82 P — < 0.01 >0.05 >0.05 < 0.05 >0.05 >0.05 >0.05 < 0.01 MS组内 — 97.373 — — — — — — 0.073 q检验：与轻度组比较**P < 0.01；与中度组比较△△P < 0.01；#示χ2值 2.2 WMLs危险因素分析
以WMLs为因变量(轻度组赋值为1，中度组赋值为2，重度组赋值为3)，以年龄(实际值)、高血压(无=0, 有=1)、CysC为自变量(实际值)纳入logistic回归分析。结果显示，年龄大、高血压、胱抑素C水平高均为WMLs的独立危险因素(P < 0.05~P < 0.01)(见表 2)。
表 2 WMLs危险因素的logistic回归分析因素 B SE Waldχ2 P OR 95%CI 年龄 0.091 0.020 19.94 < 0.01 1.095 0.051~0.131 高血压 0.801 0.374 4.58 < 0.05 2.228 0.067~1.534 胱抑素C 1.596 0.764 4.37 < 0.05 4.933 0.099~3.093 2.3 WMLs严重程度与血清CysC水平的关系
矫正其他危险因素后，Spearman等级相关分析表明，WMLs严重程度与CysC水平升高呈正相关(r=0.410，P < 0.05)。
3. 讨论
WMLs是导致认知功能障碍、步态障碍、尿失禁、构音障碍及缺血性脑卒中的重要原因[8-10]。目前其发病机制尚未完全阐明，有研究[11-12]表明WMLs与丘脑纹状动脉等颅内小动脉和毛细血管灌注障碍、血脑屏障破坏、血管内皮功能障碍密切相关。高血压、心脏病、腹部肥胖、2型糖尿病、高脂血症、高同型半胱氨酸血症、颈动脉狭窄等脑血管病危险因素均与WMLs密切相关[13-15]。WMLs的发病率随年龄的增长而增加，特别是在60岁以上的人群中。长期高血压可致动脉粥样硬化及玻璃样变性，进而引起血管狭窄和闭塞，使脑白质慢性缺血缺氧，引起轴索脱髓鞘和神经胶质增生，最终导致WMLs的发生[16-17]。本研究结果支持年龄、高血压与WMLs的发病有关，与相关报道一致。
CysC是一种存在于有核细胞内的半胱氨酸蛋白酶抑制剂，它以恒定的速率从有核细胞中释放出来，由肾小球过滤，在肾小管中几乎被完全吸收，受年龄和性别的影响较小，比肌酐受外界的影响要小，因此CysC作为一种新的肾功能损害的指标，被认为比血肌酐更有优势[18-19]。临床认为CysC是血管系统内皮功能受损的标志，由于近髓旁肾小动脉和大脑穿通动脉在解剖学和功能上的相似性，肾脏和大脑对血管损伤具有独特的易感性，被认为是WMLs的危险因素[20]，本研究结果与之一致。有研究[21-22]表明，CysC通过干预粒细胞的吞噬和趋化功能参与炎症反应，在动脉硬化的发病机制中发挥重要作用，且各种损伤刺激平滑肌细胞分泌过量的组织蛋白酶，从而促进弹性组织的水解，相反，作为内源性组织蛋白酶抑制剂的CysC的表达上调，使血管弹性组织被表达活跃的半胱氨酸蛋白酶解离，导致动脉硬化的加速，最终引起WMLs。但目前关于血清CysC与WMLs严重程度是否相关的研究甚少，本研究显示CysC与WMLs严重程度呈正相关，与不同严重程度的WMLs之间存在显著性差异，病变程度越高，血清CysC水平也越高。
总之，CysC与WMLs病变程度密切相关，并发现年龄、高血压等危险因素可能对脑白质具有选择性损害作用，伴有高血压的老年人群是WMLs的好发人群，故对同时伴有高CysC的WMLs高危人群，应尽快进行头颅MRI筛查，从而对WMLs病人进行早期诊断并干预治疗，进而延缓WMLs的发生发展，改善病人的生活质量。
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表 1 3组病人一般资料的比较[n；百分率(%)]
分组 n 年龄(x±s)/岁 男 糖尿病 高血压 高脂血症 吸烟 饮酒 胱抑素C(x±s)/(mg/L) 轻度组 28 56.21±9.80 11(39.29) 3(10.71) 7(25.00) 6(21.42) 8(28.57) 9(32.14) 0.65±0.22 中度组 41 63.61±11.05** 25(60.98) 8(19.51) 20(48.78) 7(17.07) 20(48.78) 21(51.22) 0.76±0.26 重度组 54 73.53±8.91**△△ 29(53.70) 12(22.22) 29(53.70) 20(37.04) 21(38.89) 18(33.33) 0.94±0.30**△△ F — 30.66 3.17# 1.63# 6.39# 5.27# 2.87# 3.86# 11.82 P — < 0.01 >0.05 >0.05 < 0.05 >0.05 >0.05 >0.05 < 0.01 MS组内 — 97.373 — — — — — — 0.073 q检验：与轻度组比较**P < 0.01；与中度组比较△△P < 0.01；#示χ2值 
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表 2 WMLs危险因素的logistic回归分析
因素 B SE Waldχ2 P OR 95%CI 年龄 0.091 0.020 19.94 < 0.01 1.095 0.051~0.131 高血压 0.801 0.374 4.58 < 0.05 2.228 0.067~1.534 胱抑素C 1.596 0.764 4.37 < 0.05 4.933 0.099~3.093
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